В ПФОНД а^а^лгп1и^ Советский патент 1973 года по МПК C07J1/00 C07J5/00 C07J7/00 

1

Изобретгние относится к методам получения сложных эфиров стероидных спиртов или фенолов, обладаюп1их выраженным физиологическим действием.

Известны способы получения триметилсилиловых эфиров стероидов действием на стероидные спирты или фенолы смесью триметилхлорсилана с гексаметилдисилазаном в безводных растворителях или в отсутствии растворителей действием о, М-быс-(триметилсилилацетамидом) в строго нейтральных условиях, плавлением исходного стероида с N-триметилсилилацетамидом, действием ,на спирт или фенол N-триметилсилилацетамидом в бензоле, триметилхлорсиланом в безводных растворителях и т. д.

Однако для протекания реакции при этих способах требуется довольно длительное время. Применением указанной смеси силирующих агентов в безводных растворителях не всегда удается достичь зтерификации третичной гидроксильной группы. Применение N-триметилсилилацетамида и N-бмс-(триметилсилил)-ацетамида сопряжено с необходимостью трудоемких процедур для удаления ацетамида.

|Предлагаемый способ позволяет технологически просто и с количественным выходом получать силиловые эфиры стероидных фенолов или первичных, вторичных и третИчНых спиртов в случае воздействия на них триметилхлорсилана и/или гексаметилдисилазана в апротонных растворителях. Применение только гексаметилдисилазана в тех же растворителях исключает возможность силирования третичных гидроксильных трупп. Способ не требует применения высоких температур и позволяет выделять целевой продукт в кристаллическом состоянии высаживанием его водой из реакционной смеси. Полученные по предлагаемому методу соединения являются ценными анаболическими, эстрогенными и гестагепными веществами.

Предложен способ получения триметилсилиловых эфиров стероидных спиртов или фенолов общей формулы 1

20

25

где кольца А, В, С и D могут быть соединены различным образом и могут существовать как ГОМО-, нор- или секосоедннення, С-С связи

могут быть насыщенными или ненасыщенными, радикалы имеют следующие значения:

Rs - триметилсилильиый остаток или водород,

Кб - Н или низший алкил (Re выпадает при наличии соответствующей двойной связи),

R - ацил до GS, бензоил или низщий алкил до GS, циклопентил,

Rs - алкен или алкин,

Rg - Н или галоген,

RIO- Н или ORs,

заключающийся в том, что стероидный спирт или фенол формулы. 1, где , значения остальных радикалов соответствуют названным, вступает в реакцию с триметилхлорсиланом и/или гексаметилдисилазаном в апротониых растворителях, например диметилформамиде, и целевой продукт выделяют из реакционной смеси водой. В случае ирименения только гексаметилдисилазана силилирование третичных гидроксильпых групп не происходит.

Пример 1. 17а-этинил-3-метакси-17р-триметилсилило.кси-А ) - эстратриен, 3 г местранола растворяют при нагревании в 30 мл диметилформамида. Зате-м раствор охлаждают и разбавляют при перемещивании 6 мл гексаметилдисилазана и 2 мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь выдерживают в течение 0,5 час и затем осаждают 17а-эти.нил-3-метокси-17р - триметилсилилокси - А -эстратриен добавлением 30 мл Н2О в кристаллической форме. Кристаллический продукт отсасывается водой и сушится. Выход: 3,58 г (97% от теории), т. пл. 136-138°G (перекристаллизация из гексана), (а)в 3,2° (с 1, диоксан).

Пример 2. 17а-зтинил-3-циклопентилокСИ-17Р - триметилсилилокси - эстратриен.

2 г Этипилэстрадиол - 3 - циклопентилового эфира растворяют в 15 мл диметилформамида. Затем раствор разбавляют 2,4 мл гексаметилдисилазана и 0,8 мл триметилхлорсилана и выдерживают 15 мин. Продукт реакции осаждают в кристаллической форме добавлением воды, затем отсасывают и сушат. Выход: 2,36 г (99% от теории). Т. пл. 138-141 °G (перекристаллизация из гексана).

Пример 3. 17а-этинил-3,17-|3-быс - триметилсилилокси-А3(1)-эстратриен. 1 г этинил эстрадиола растворяют в 10 .мл диметилформаМида, раствор разбавляют 2 мл

гексаметилдисалазана и 0,66 мл триметилхлорсила-на и выдерживают в течение 0,5 час. Затем осаждают добавлением воды в реакционную смесь 17сс-этинил-3, 17р - быс-триметилсилилокси - А135(1°-эстратриен. Кристаллический продукт отсасывается водой и сушится. Выход 1,42 г; т. пл. 143-146°G.

Прям ер 4. 17а-этинил-3р, 17|3-быс-триметилсилилокси - А - андростен. 0,5 г 17а-этинил-А - аидростен - Зр, 17р - диола растворяют при нагревании в 15 мл диметилформамида и добавляют 2 мл гексаметилдисилазана и 0,66 мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 час, при этом выкристаллизовывается продукт реакции. Он

отсасывается, промывается водой и сушится. Выход 700 мг (96% от теории); т. пл. 144 - 145°G.

Пример 5. 17а-хлорэтинил - 3 - метокси17р-триметилсилилокси-Д13()-эстратриец.

1,9 г 17а-хлорэтинил-3-метокси - () эстратриен-17|3-ола растворяют в диметилформамиде. Затем раствор разбавляют 3 мл гекса.метилдисилазана и 1 мл триметилхлорсилана и выдерживают 30 мин. Обработка

производится по методике, описанной в примерах 1-3. Выход 2,2 г (96% от теории), т. пл. 111-112,5°G. Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 112-114°G, aJD 17,4° (, диоксан).

Пример 6. //-17а-этицил-3-метокси-17ртриметилсилилокси - (°) -эстратриен.

4,5 г й М7а-этинил - 3 - метокси - (°- эстратетраен-17|3 - ола растворяют в диметилформамиде и раствор paзбaвляюt4,5 мл гексаметилдисилазана и 1,5 мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь выдерживают 0,5 час, затем обрабатывают по методике, они санной в примерах 1-3. Выход 5,4 г (97% от теории); т. пл. 88-90°G.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 91-92°G.

Пример 7. й/-17а-этинил-3-метокси-Г7ртриметилсилилокси - /,:4W),s(ii} . эстратетраен.

1,5 г Л-17а-этинил-3-метокси - .с)эстратетраен - 17р-ола растворяют в диметилформамиде и раствор разбавляют 1,5 ,мл гексаметилдисалазана и 0,5 мл триметилхлорсилана. Раствор выдерживают в течение 0,5 час. Обработка производится по методике, описан.пой в примерах 1-3. Выход 1,81 г (98% от теоретического); т. пл. 119-121 °G. Перекристаллизацией из гексана получался продукт с т. пл. 121--122°G.

Пример 8. / 17а-этинил-3-метокси-17р триметилсилилокси - ) - эстратриеп.

10 г / 17а - этинил-3-метокси - ) - эстратриен - 17р-ола растворяют в 100 мл диметилформамида и раствор разбавляют 10 мл гексаметилдисилазана и 3,3 мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь выдерживают

I час и затем добавлением воды осаждают продукт реакции. Кристаллический продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 12,3 -г (100% от теоретического); т. пл. 134- 136°С.

Перекристаллизацией из гексаиа получают продукт с т. пл. 136-137°С.

Пример 9. 17а-метил-3|3, 17р-быс-триметилсилилокси - А - апдростен.

2 г 17а - метил - А - апдростеи - Зр, 17р диола растворяют в 20 мл диметилформамида, раствор разбавляют 4 мл гексаметилдисилазаиа и 1 мл триметилхлорсилапа. Обработка производится по методике, описапной в примерах 1-3. Перекристаллизацией из гексаиа получается продукт с т. пл. 85-86°С.

Пример 10. За-этинил-Зр, 6а, Г7р-три(триметилсилилокси)-5р-апдростап.

2,4 г Зсс-этшшл-5р-аидростац-3р, бес, 17|3триола растворяют в 25 мл диметилформа-мида, раствор разбавляют 3,6 мл гексаметилдисилазана и 1,2 мл триметилхлорсилапа и реакционную смесь выдерживают 1 час. Обработка производится по методике, описанной в примерах 1-3. Выход 3,9 г (98,5% от теоретического), т. пл. 119-120°С.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 124-125°С.

Пример 11. 17а-этинил-17р-триметилсилилокси-19нор-А-ацдростан-3-он.

100 мг 17а-этицил-19нор-А-андростен-17рол-З-она растворяют в 3 мл дпметилформамида, раствор разбавляют 0,5 мл тексаметилдисилазана и 0,15 мл триметилхлорсилана и выдерживают 2 час. Обработка производится по методике, описапной в примерах 1-3. Выход

120мг, т. пл. 168-170°С. Перекристаллизацией из тексапа получают

продукт с т. пл. 172-174°С. MD-28,3° (, дио:ксан).

Пример 12. 21-триметилсилилокси - А прегнец - 3, 20 - дион.

1 г 21окси-А-прегиен-3,20-диона растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 2мл .гексаметилсилазана. Реакционную смесь разбавляют водой, осажденный при этом продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 1,14 г (94% от теоретического); т. пл.

121-123,5°С.

При м ер 13. 3-триметилсилилокси - А эстратриен-17р-валерианат.

1,42 г А -эстратриеи-З-ол 17р-эфира валериановой кислоты растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 2,8 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится по методике, описаиной в примере 12. Выход 1,6 г (93,5% от теоретического); точка текучести 95-96°С.

Перекристаллизацией из гексапа получают продукт с точкой текучести 96-97°С.

Пример 14. 17р-триметилсилилокси-А35(1о экстратриен-З-бензоат.

1,47 г (1 -эстратриен-17р-ол-3-бензоата растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляется 2,9 мл гексаметилдисилазаиа. Обработка производится по методике, описаццой в примере 12.

Выход 1,74 г (99% от теоретического), т. пл. 123-126°С. Перекристаллизацией из гексапа получают продукт с т. пл. 123-128°. .

Пример 15. 3,17р-5ггс-триметилсилилокси - А35(°) - эстратриеп.

0,9 г Эстрадиола растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 2 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится аналогично примеру 12. Выход 1,29 г (93% от теоретического); т. пл. 70-72°С.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 71-72°С.

Пример 16. dl - 17р - триметилсилилокси - 19 - нор - А - андрастен - трион.

0,5 т dl - 19 - пор - А - андрастен - 3 - ои17р-ола растворяют 5 мл диметилсульфоксида, раствор разбавляют 1 мл гексаметилдисилазана. О:бработка производится аналогично примеру 12.

Выход 600 мг (94,5% от теоретического), т. пл. 97-98,5°С. Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 99 -100,5°С. Пример 17. 3,16а-оггс-триметилсилилоксид1,з,5(10).эстратриен-17-он.

200 мг 16сс-оксиэстрона растворяют в 2 мл диметилформамида, раствор разбавляют 0,4 мл гексаметилдисилазаиа и 0,15 мл триметилхлорсилаиа и затем выдерживают 1 час. Обработка производится по методике, описаиной в примере 12.

Выход 250 мг (99,5% от теоретического). Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 143-146°С.

Пример 18. 3-метокси-17р-триметилсилилокси - (-эстратриен.

5 г 3-метокси-А 3(1)-эстратриен-17р-ола растворяют в 50 мл фор.мамида, раствор разбавляют 10 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится по методике, описанной в примере 12.

Выход 5,9 г (94% от теоретического), т. пл. 85-87°С.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 87-89°С.

Пример 19. 3-Триметилсилилокси-А (°эстратриец-17р-бензоат.

1,5 г А -эстратриен - 3 - ол - 17р-бецзоата растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 3 мл тексаметилдисилазаиа. Обработка производится по методике, описанной в примере 12. Выход 1,63 г (91% от теоретического); т. ил. 138-140°С.

Перекристаллизацией из гексаиа получают продукт с т. пл. 140-142°С.

Пример 20. 17а-метил-3р-триметилсилилокси-А -андрастен-17р-ол.

3 г 17а-метил-А -андростен-Зр, 17р-диола растворяют в диметплформамиде, раствор разбавляют 6 мл гексаметилдисилазана и затем выдерживают. Обработка производится аналогично примеру 12.

Перекристаллизовапный из гексана продукт -имеет т. пл. 128-130°С.

Пример 21. З-Триметилсилилокси-А эстратриен-17-он.

100 мг эстропа растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 0,2 мл гексаметилдисилазаиа и затем выдерживают. Обработка производится аналогично нримеру 12. Выход 121 мг (95% от теоретического); т. пл. 161 -163°С.

Перекристаллизацией из смеси эфир-гексан получают продукт с т. пл. 162-164°С. 131,7° (, диоксан).

П р и .м е р 22. 17а-этинил-3-триметилсилилокси-Д (°)-эстратриен-17р-ол.

600 мг этииилэстрадиола растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 1 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится аналогично примеру 12. Выход 570 мг (92% от теоретического), т. пл. 64-67°С.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. :пл. 65-68°С, Ып 2,3° (, диоксан).

Пример 23. 17 а-этинил-17|3-триметилсилилокси-Д135(-эстратриен-3-ол.

12,95 г 17а-этинил-3, 17-бас-триметилсилилокси - Д1.3Д10) - эстратриена ра.створяют При натревании в 600 мл метанола. Прозрачный раствор ;выдержИВают 3 час, затем сгущают в вакууме до объема около 80-100 мл и остаток разбавляют водой. Осажденный продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 10,4 -г (97% от теоретического), т. пл. 159- 162°С.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 162-163°С, -5,1° (, диоксан).

Предмет изобретения

Способ получения триметилсилиловых эфиров стероидов общей формулы I

где кольца А, В, С и D могут быть сочленены различным образом и могут существовать как ГОМО-, нор- нли секосоединения, С-С связи могут быть насыщенными или ненасыщенными, радикалы имеют следующие значения:

OR, /ORs

OR,

/

0, Ч

н

Rg-Rei Н

ORs-OR-, .H, OR,, галоген,

/OR,/OR,

/OR5

RaiH,, ( -0, H ,

RS-Ryi

-OR,

.OR,

OR, R.-R.,, ,

H ,

/COCH R.o /COCH.Rjo H, OH

триметилсилильный остаток или водород,

H или низший алкнл (R6 0 при наличии соответствующей двойной связи),

ацил до GS, бензоил или низший алкил но Сб, циклопентил,

алкен или алкин,

Н нли галоген,

Н или ORs,

отличающийся тем, что на стероидный или фенол общей формулы I, тде Rs -Н, значения остальных радикалов соответствуют вышеописанным, воздействуют триметилхлорсиланом н/или гексаметилдисилазаном в апротонных динолярных растворителях, например диметилформамиде, и целевой продукт выделяют из реакционной смеси водой в крнсталлическом виде или селективно отщепляют от него одну или несколько трнметилсилилокснгрупп действием спирта.