Способ получения производных фталимидина Советский патент 1975 года по МПК C07D27/50 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФТАЛИМИДИНА

3)только один из заместителей Ri и Кз или R2 и R4 означает алкокси;

4)две трифторметилгр уппы не должны находиться у соседних углеродных атомов;

5)только один из заместителей R2 и Ra означает нитро или амиио;

6)если заместители Ri - Rs означают водород, то Q не должен означать трет.-бутил, обладающие высокой биологической активностью.

Согласно изобретению нредлагаемый способ получения соединений общей формулы (I) заключается в том, что соединение общей форм ул ы (II)

RI О

11

R НО Q

где RI - R и Q имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галогенангидридом неорганической кислоты в инертном органическом растворителе и с амином общей формулы R5NH2, где Rs имеет указанное значение.

Применяемый согласно изобретению галогенангидрид иеорганической кислоты нредставляет собой преимущественно тионилхлорид или тионилбромид или иентахлорид фосфора, а инертный органический растворитель иредставляет собой иреимущественио бензол, диэтиловый эфир или метиленхлорид.

Взаимодействие ироводят предиочтительно без разделения продукта реакции (аддукта). Температура реакции должна составлять между и температурой кипения, длительность реакции преимущественно должна быть от 1 до 3 час, при предпочитаемых условиях - примерио 2 час.

Соединения формулы (I) могут быть в их таутомерпой форме формулы (III).

II

Пример 1. 3-грег-Бутил-5-хлор-3-окси-2этил-фталимидин.

а) 3-трег-бутил - 5-хлор-З-окси - 2-фенилфталимндин.

В колбу, снабженную смесителем, капельной воронкой, обратным холодильником и газоподводной трубкой, которую держат при атмосфере азота, помещают 50 г (0,216 моль) 4-хлррбензапилида и 1 л тетрагидрофурапа. Смесь охлаждают до -60°С и к ней прибавляют по каплям 318 мл (0,475 моль) н-бутиллития (15% в гексане), причем температуру поддерживают между -50°С и -60°С. Смесь

неремещивают в течение 2 час при -60°С, и затем прибавляют по каплям 25,99 г (0,216 моль) хлорангидрида триметилуксусной кислоты в 200 мл тетрагидрофурана, причем темиературу поддерживают между -50° и -60°С. Смесь перемешивают в течение 2 час при -60°С. После этого ее нагревают до -20С и прибавляют 200 мл водного насыщенного раствора хлористого аммония.

Смесь отфильтровывают, фазы отделяют и органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния. После этого остаток отфильтровывают и растворитель упаривают. Оставщийся белый остаток обрабатывают эфиром.

Полученный 3-трег-бутил-5-хлор-3-окси-2-фенил-фталимидин плавится при 198,5-200,5С.

б)3-г/ ег-бутил-5-хлор-3-оксифталид. Смесь из 42 г (0,136 моль) З-грег-бутил-5хлор-З-окси-2 - фенил - фталимидина, 50 г (0,72 моль) гидроокиси калия, 300 мл этиленгликоля и 150 мл воды нагревают в течение суток до кипения. После этого выпаривают растворители в вакууме и к остатку прибавляют воду. Потом отфильтровывают. Фильтрат доводят до кислой реакции при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты и белый осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из изопропанола воды (1:1) получают 3-7ре1-бутил-5-хлор-3-оксифталид с точкой плавления 160-16FC.

в)3-7ре2-Бутил - 5-хлор-3-окси-2-этилфталимидин.

Смесь из 4,09 г (0,016 моль) З-г/зет-бутил5-хлор-З-оксифталида, 3 мл (0,04 моль) тионилхлорида и 100 мл бензола нагревают в течение 2. час до кипения. После этого удаляют растворитель в вакууме и остаток растворяют в 50 мл эфира. 14 эфирному раствору прибавляют 25 г 70%-ного раствора этиламина в воде (0,26 моль). Полученную смесь перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре и после этого удаляют растворитель в вакууме. Образовавшийся желтый осадок очищают путем обработки водой. Полученный З-грег-бутил-5-хлор-З-окси - 2-этилфталимидин плавится при 144-145°С. Пример 2.

а) При применении описанного в примере 1(а) способа заменяют употребляемый там в качестве исходного соединения 4-хлорбензанилид следующими соединениями: N-мeтил-4-мeтoкcибeнзaмидoм. 4-хлор-Ы-метилбензамидом, 6-хлор-Ы-метилбензамидом, 4-фтор-Ы-метилбензамидом, Н-метил-4-фенилбензамидом, 4-диметиламино-Ы-метилбензамидом, 5-метокси-Ы-метилбензамидом, N-4-диметилбензамидом, 4,5-дихлор-Н-метилбензамидом, 4-гpeг-бyтил-N-мeтилбeнзaмидoм, 4-этил-Ы-метилбензамидом, N-метилбензамидом, 3,4-диметокси-Н-метилбензамидом или Ы-метил-4- или -5-нитробензамидом.

При этом получают следующие соединения:

3-грет - бутил - З-окси-5 - метокси - 2-метилфталимидин,

3-трет - бутил - 5-хлор-3-окси-2-метилфталимидин,

3-г/7ет-бутил-7-хлор - 3-окси - 2-метилфталимидин,

3 - трег - бутил-5-фтор-3-окси-2-метилфталимидин,

З-т оет-бутил - 3-окси - 2-метил-5-фенилфталимидин,

З-грет-бутил-5-диметиламино - 3-окси - 2-метилфталимидии,

3-трет-бутил - 3-окси-б - метокси - 2 - метилфталимидии,

3-грет-бутил-2,5 - диметил-3 - оксифталимидин,

3-трет-бутил - 5,6-дихлор-З-окси - 2-метилфталимидии,

3,5-бмс-(грет-бутил)-3 - окси-2-метилфталимидин,

3-трет-бутил - 5-этил-З-окси - 2 - метилфталимидин,

З-грег-бутил-З-окси-2-метилфталимидин,

3-трег-бутил-4,5-диметокси-3-окси-2 - метилфталимидии или

3-трег-бутил - 3-окси-2-метил-5- или -6-иитрофталимидии.

б)При применении описанного в примере 1 (б) способа замепхают З-трег-бутил-5-хлор-Зокси-2-фенилфталимидин соответствующими соединениями примера 2(а).

Получают следующие соединения формулы (II):

3-г/;ег-бутил-3-окси-5-метоксифталид, З-трет-бутил-5-хлор-З-оксифталид, З-грег-бутил-7-хлор-З-оксифталид, З-грег-бутил-5-фтор-З-оксифталид, З-грег-бутил-З-окси-5-фенилфталид, З-трет-бутил-5 - диметиламино - 3 - оксифталид,

3-грет-бутил-3-окси-6-метоксифталид, З-трег-бутил-5-метил-З-оксифталид, З-трет-бутил-5,6-дихлор-3-оксифталид, 3,5-быс- (трет-бутил) -3-оксифталид, З-трет-бутил-5-этил-З-оксифталид, 3-трет-бутил-З-оксифталид, 3-трет-бутил-4,5-диметокси-3-оксифталид или

3-грет-бутил-3-окси-5- или -6-нитрофталид.

в)При применении описанного в примере 1 (б) способа заменяют этиламин метиламином и З-трег-бутил-5-хлор-З-оксифталимид соответствующими соединениями примера 2(6). Получают следующие соединения фюрмулы

3-трет-бутил - окси-5 - метокси-2-метилфталимидии, т. пл. 165-166,5°С;

3-трет-бутил - 5-хлор-З-окси-метилфталимидин, т. пл. 192°С;

3-трет-бутил - 7-хлор-3-окси-2 - метилфталимидин, т. пл. 202,5-203,5°С;

3-трет - бутил-5-фтор-3-окси-2 - метилфталимидин, т. пл. 165-167°С;

3-трет-бутил-З - окси-2-мет1 л-5 - фенилфталпмндин, т.пл. 202--203°С;

З-трет-бутил-5-диметнламино - 3-окси - 2-метилфталимидин, т. пл. 178-183°С: 3-трет-бутил - оксн-6-метокси - 2-метилфталимидин, т. пл. 140,5-141,5°С;

3-трет - бутил - 2,5-дйметил - 3-оксифталимидин, т. пл. 167-169°С;

З-трет-бутил-5,6 - дихлор - З-окси-2 - метилфталимидин, т. пл. 195.5-196.5°С;

3,5-быс-(трет-бутил)-3 - окси-2 - метилфталимидин. т. пл. 182,5-183.5°С;

З-трет-бутил-5 - этил - 3-окси - 2-метилфталнмидин, т. пл. 136-137°С:

3-трет - бутнл-3-окси - 2 - метилфталимидин, т. пл. 166.8-167 °С;

3-трет-бутил - 4,5-диметокси-3-окси-2-метилфталимиднн, т. пл. 150-151.5°С:

3-трет - бутил-3-окси - 2-метил-5- или -6-иитрофталимидн, т. пл. 210-212°С.

Пример 3.

а)При применении описанного в примере 1 (а) способа заменяют 4-хлор-бензанилид

-метилбензамидом и триметилацитилхлорид следующими соединениями: а 2-2-пентаметилеипротаноилхлоридом или

б)2,3-гексаметиленпропаноилхлоридом. Получают соответственно следующие соединения:

а),1-(циклопентаметилеи) - этил -3-окси-2-метилфталимидин,

б).1 - (циклогексаметилен)-этил -3-окси-2-метилфталимидин.

Применяя описанный в примере 1 (я) способ, заменяют 4-хлорбензанилид 4-хлор-М-метнлбензамидом, а триметилацетилхлорид следующими соединениями:

в)2,2-диметнл-4-пентоилхлоридом или г) метакрилоилхлоридом.

Получают следующие соединения: в1 3-(1,1-диметил-3 - бутаиил)-5 - хлор-3-окси-2-металфталимидин,

г)3-окси-З - изопропенил-5 - хлор-2-мети,тфталимидин;

б)Применяя описанный в примере I (б) способ, заменяют З-трет-бутил-5-хлор-З-окси2-фенилфталимиднн соответствующими соединениями примера 3(а).

Получают следующие соединения формулы (П):

,1 - (пнклопентаметилеи) - оксифталид,

,1 - (никлогексаметилен) - оксифталид,

3 - (1,1 - днметил-3-бутенил)-5 - хлор-3-оксифталид или З-окси-З-изопропепил-5-хлорфталид.

в)применяя описанный в примере 1 (в) способ, заменяют этиламин метиламином, а

З-трет-бутил-5-хлор-З-оксифталид замеияют соответствующими соединениями примера 3(6).

Получают следующие соединения формулы (1):

,1-(циклопентаметилен)этил - З-окси-2метилфталимидин с т. пл. 145,5-146,5°С,

3 - 1,1-(циклогексаметилен) этил -З-окси-2метилфталимидин с т. пл. 145,8-146,5°С,

3-(1,1-диметил-3-бутенил)-5 - хлор-З-окси-2метилфталимидин с т. пл. 138-140°С или

3-окси-З-изопропепил - 5-хлор-2-метилфталимидин с т. пл. 175-177°С.

Пример 4.

Прймепяя описанный в примере 1 (в способ, З-трег-бутил-5-хлор-З-окси-фталид заменяют 3-трет-бутил-З-оксифталидом, а этиламин заменяют:

а)аллиламином,

б)бензиламипом,

в)этаноламином,

г)N-метилкарбамоилоксиэтиламином или

д)карбэтоксиметиламином.

Получают следующие соединения формулы (I):

а)2-аллил - 3-трег-бутил - 3-оксифталимидин с т. пл. 126-127°С,

б)2-бензил-З-трег - бутил-3 - оксифталимидин с т. пл. 172,5-173°С,

в)2-(2-оксиэтил)-3 - трег-бутил-3-оксифталимидин с т. пл. 121-124°С,

г)3-трет - бутил-3-окси - 2- (М-метил)-карбамоилоксиэтил -фталимидин с т. пл. 98°С (с разложением) или

д)3-трет - бутил-2-карбэтоксиметил-З-окснфталимидн с т. пл. 140-141°С.

Пример 5.

Применяя описанный в примере 1 (в способ зменяют, во-первых, этиламин:

а)прониламином,

б)аллиламином,

в)анилином. Получают:

а)3-грет - бутил-5-хлор - 3-окси - 2-пропилфталимидин с т. пл. 129-131°С,

б)2-аллил-З-трет - бутил-5 - хлор - 3 - оксифталимидин с т. пл. 125-12б,5°С,

в)З-грет-бутил-5 - хлор - 3 - окси - 2-фенилфталимидин с т. пл. 198,5-200,5°С.

Во-вторых, З-грег-бутил-5-хлор-З-оксифталид заменяют:

г)3-грет-бутил-З - окси-5-метоксифталидом,

д)З-трет-бутил-З-окси-5-метилфталидом. Получают:

г)З-трег-бутил - 2-ЭТИЛ-5 - метокси-3-оксифталимидин с т. пл. 180-182°С,

д)3-трет - бутил - 2-этил - З-окси-5-метилфталимидин с т. пл. 143-144°С.

В третьих, З-трег-бутил-5-хлор-З-оксифталид заменяют З-трег-бутил-З-оксифталидом. а эталамин заменяют:

е)пропиламином,

ж)изопропиламином,

з)анилином. Получают:

е)3-грет-бутил - З-окси-2 - пропилфталимидин с т. пл. 134-135,5С,

ж)3-трет - бутил-З-окси-2 - нзопропилфталимиднн с т. пл. 160-161,5°С,

з) 3-трет - бутил-З-окси-2-фенилфталимидин с т, пл, 165-1ё5,5°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных фталимидина формулы (I)

R, О

N-Rj I

Н4 Ш Q

где RI-водород, алкокси с 1-4 углеродными атомами, фтор, хлор или трифторметил;

- водород, алкил или алкокси, каждый

с 1-4 атомами углерода, фтор, хлор, трифторметил, нитро, или амине;

Rs - водород, алкил или алкокси, каждый с 1-4 атомами углерода, фтор, хлор, трифторметил, нитро, амино, диалкиламило, где каждый алкил независимо друг от друга содержит 1-4 атома углерода, или фенил;

R4 - водород, алкил или алкокси, каждый с 1-4 атомами углерода, или трифторметил,

или RI и R2, Ra п Rs или Rs и R4 вместе означают метилендиоксигруппу;

Rs - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, аллил, бензил, 2-оксиэтил, N-метилкарбамоилоксиэтил или карбэтоксиметил, Q-rpynny

Кб

-C-R,,

RS

где Re и Ry независимо друг от друга означают метил или этил, или вместе образуют -СН2-цепь с 4-6 атомами углерода; Rs - метил, винил или аллил или Q означает группу формулы

- С (СН)з R,,

где Rg означает алкилидеповую группу с 1-4 атомами углерода, при условии, что

1)не более чем 2 из заместителей Ri-R4 имеют другое значение, чем водород;

2)если один из заместителей Ri и Ra означает фтор или хлор, то другой не должен означать фтор или хлор;

3)только один из заместителей Ri и Rz или Ra и R4 означает алкокси;

4)две трифторметилгруппы не должны находиться у соседних углеродных атомов;

5)только один из заместителей R2 и Rs означает нитро или амино;

6)если заместители Ri - Rs означают водород, то Q не должен означать трет-бутил,

о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединения общей формулы (II)

RI О

R,

о 1

R4 НО Q

где RI - R4 и Q имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галогенангидридом неорганической кислоты в инертном органическом растворителе с последующей обработкой полученного продукта амином общей формулы RsNHa, где Rs имеет указанное значение; и выделением целевого продукта известными приемами.