(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -ИМИДАЗО5-ФЕНИЛ-5-ОКСИ-2,3-ДИГИДРО-5Н 2,1-а -ИЗОИНДОЛОВ
....-.- -,-. Г. -
Изобретение относится к способу получения производных имидазоиндолов.
Известен способ получения 5-фенил-5-окси-2,3-дигидро-5Н-имидазо- 2Д-а -ИЗОИНДОЛОВ при восстановле щи соответствующего производного 2-(2-аминоэтр)3-фенилфталимида литийалю.1инийгидридом в атмосфере инертного газа., в абсолютном эфире.
С целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта предлагается 5-фенил-5-окси-2,3-дигидро-5Н-имидазо- 2,1-а -изо1 ндолы общей формулы
где R и R-. - одинаковые или разные, водород, хлор или фтор, получать при обработке соответствующего производного 2-(2- -сульфониламиноэтил)-3-фенил-З-оксифталимидина общей формулы
10
15
О CH CHgNHSO Rg
20
где 1 и имеют приведенные выше значения;
25 Ф®™ общей формулы где и R одинаковые или разные, водород, хлор, бром или неразвегвлею1ый С -С -алкил, причем по крайней мере один из них находится в о-положении бензольного кольца, если Ц и 1 имеют значение, отличное от водоро да, 85-100%-ной серной кислотой или фосфорной кислотой. . Получаемые и исходные .соединения Гмогут находиться в различных таутомерны и ионных формах, например производное ф лимидина может присутствовать в виде соединения общей формулы. C-NHCHgCHjNHSOgR О где R, I, R - как указано выше. Реакцию проводят при 15-75и предпочтительно при 5О-65°С, в избытке кислоты, например серной, взятой в качестве растворителя. Чаще всего использую 90-98%-ную серную кислоту и проводят синтез в течение 2-6 час. Полученные це левые соединения выделяют и очищают известным образом после предварительного подщелачивания. Исходные производные 2-( 2-ч;ульфонил,aMHHO3THj|-З-фенил-З-оксифталимидина мож но получитьз например, при взаимодействи хлор- шн бромангидрида 2-бензоилбензойной кислоты общей формулы где Ц и J имеют вышеуказанное значение; X - хлор или бром, с N -(2-аминоэтил)-алкилбензолсульфонамидами общей H2NCH;,CH2MHS02Ra где Ц„ - как указано выше, в инертном органическом растворителе при 2О-60 с предпочтительно при 4О-50°С, в присутствии акцептора кислоты, такого, как органический амин, например триметил- или триэтиламин, пиридин, метил- или этилпиридин, карбонат, или бикарбонат шелочного металла, например карбонат натрия или калия, бикарбонат натрия, в растворителе, например ароматическом углеводороде, таком,как бензол, толуол или ксилол, галоидуглеводороде, такон как дихлорметан или хлороформ, эфире, таком, как тетрагидрофуран или диоксан.,. Время реакции 324 час. Пример. Смесь 43 г N -(2-аминоэтил)-4-метилбензолсульфонамида, 51 г (0,50 моль) триэтиламина и 25Омл безводного толуола тщательно перемешивают, прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 62 г (0,21 моль) хлорангидрида 2-(п-хлорбензоил)-бензой ной кислоты в 10О мл безводного толуола, поддерживая температуру не выше Зб-С, перемешивают 6 час при комнатной температуре, фильтруют, сгущают фильтрат в вакууме, полутвердый остаток обрабаты-вают 150 мл 2 н. соляной кислоты (при температуре ниже 30°С), отделяют целевой продукт, т. ця. 81-83°С, перекристаллизовывают его из толуола и получают с выходом 90% 2-(2-п-толуолсульфонил- ; аминоэтил)-3-(п-хлорфен1и 3-оксифталимидин, т. пл. 101-102°С. 50 г 2-(2-п-толуолсульфониламино9тил)-3-(п-хлорфенил)-3-оксифталимидина привляют к 15О мл 85%-ной серной кислоты, поддерживая температуру 15-25 С, перемешивают 3 час при комнатной темнерату-, ре, разбавляют 250 мл воды, не давая температуре подняться выше 25С. Полученный раствор экстрагируют 150 мл метиленхлорида, нейтра шзуют водную фазу 45%-ным раствором едкого кали при 15-25°С, отделяют твердое вещество, промывают 2х 1ОО мл воды, перекристаллизовывают из смеси метанол-метиленхлорид (1:1) и с выходом 85% получают 5-( п-хлорфени л) -5-окси-2,3 -ди ги дро-5 Н -ймидазо- 2,1-а -изоиндол, т. пл. 202203°С. Тот же самый продукт получают при использовании 85°о-ной фосфорной кислоты. П р и м е р 2. Смесь 33,3 г хлорангидрида 2-(п-хлорбензоил)-бензойной кислоты 100 мл толуола в течение 3 мин при сильном перемешивании прибавляют к смеси 24,7 г -{2-аминоэтил)-4-метил бензолсульфонамида и 14,4 г триэтиламина и 160 мл толуола, поддерживая темпер туру 50 С, перемешивают 20 мин, разбавляют 160 мл толуола и нагревают до 50°С. Толуольный раствор промывают 3 X 50 мл воды, 4x50 мл 5%-ного раствора гидроокиси аммония и 3x50 мл воды, поддерживая температуру 5О°С, охлажт дают до 32°G, фильтруют, охлаждают : фильтрат до и фильтруют вновь. Объединенные осадки перекристаллизовывают из смеси толуол-хлороформ (7:1) и полу. чают с выходом 9О% 2-(Г1-толуолсульфониламиноэтил)-3-( П, -хлорфеш1л)-3-оксифталимидин, т. пл. 81-83 С. ВО г полученного продукта прибавляют при перемешивании в течение 2 мин к 135 г 96%-ной серной кислоты, нагревают до 5О°С, выдерживают 1,5 час при этой температуре, охлаждают до 30 Q и выливают по каплям при перемешивании и охлаждении в 250 мл воды, поддерживая температуру 4О°С. Полученный водный раствор перемешивают 30 мин при Ю-с, прибавляют по каплям 22О мл 28- ЗО%-ного аммиака при температуре не вь1ше 2 5°С, перемешивают 0,5 час, фильтруют в вакууме, промывают осадок водой и затем ацетоном, перекристаллизовывают из диметилформамида и получают с выходом 85% 5-(й-хлорфенил-5-окси-2,3-дигидро-5Н-имидазо- 2,1-а -изоиндол, т. пл. 201-2ОЗОС. П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 или 2 при использовании эквивалентных количеств iN -(2-аминоэтил)-метил-, N -(2-аминоэтил)-бензол-, N -(2-амино этил)-3,4-диметилбензол-, N -(2-аминоэтил)-2,5-диметилбензол- или N -(2-аминоэтил )-4-хлорбензолсульфо нам ида получают 2-(2-метилсульфониламиноэтил)-, 2-(2-бензолсульфониламиноэтил)-, т. пл, 156-157°С (хлороформ),2-{ 3,4-диметилбензол)-сульфониламиноэтил1-, (2,5диметилбензол)-сульфониламиноэтил -, т.пл 86-9О°С (толуол), или 2-(п-хлорбёнзолсу льфониламиноэтил) -3-( п-хлорфенил) -3-оксифталимидин, т. пл. 147-148 0, соответственно. Из эквивалентных количеств полученных соединений, как в примере 1 и)ш 2, синте зируют 5-( п-хлорфенил )-5-окси-2,3-диги д ро-5Н-имидазо-Г2,1-а -изоиндол, т. пл. 201-2030С. П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 или 2 при замене хлорангидрида 2-(2-п-хлФрбензоил)-бензойной кислоты на эквивалентные количества хлорангидрида 2-., -(2,3-дихлорбензоил)-, 2-(бензоил)- или 2-(м-фторбензоил)-бензойной кислоты получают 2-( 2-п-толуолсульфониламиноэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-, т. пл. 96-98 С, выход 75%, 2-( 2-п-толуолсульфониламиноэтил)-3-фенил-, т. пл. 155-157°С, выход 96%, или 2-(2-п-толуолсульфониламиноэтил)-З-(м-фторфенил)- 3-оксифталимидин, т. пл. 116-119 С, выход 68%, соответственно.J Используя эквивалентные количества по- лученных соединений, как в примере 1 или 2, получают -(3,4-дихлорфенил)-, т. пл. 200-201 °С (метанол-тетрагидрофуран, 1:1), выход 30%, 5-фенил-, т. пл. 197199-С, выход 4О%, или 5-(м-фторфенил)-5-окси-2,3-дигидро-5Н-имидазо- 2,1-а1-изоиндол, т. пл. 20О-203°С (метанол-тетрагидрофуран, 1:1), соответствешш. Предмет изобретения 1, Способ получения 5-фенил-5-окси-2,3-дигидро-5Н-имидазо- 2,1 -а -изоиндолов общей формулы где R и 1 - одинаковые или разные, водород, хлор или фтор, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью увеличения выход; целевого продукта и упрощения процесса, соответствующее производное 2-(2-сульфониламиноатия)-3-фенил-3-оксифталимидипа общей формулы (J CH2CHj, где R н 1 имеют приведенные вьш1е значения:Ц алкил или фенил общей формуfd jL о где SJo и 1 - одинаковые или разные, , бром или неразветвленный водород, хлор. С,- С - алкил, причем по крайней мере причем по крайней мере ; J-о I «I.. один из них находится в о-положении Qett зольного кольца, если или I . имеет - аначение, отличное от водорода, обоабать эают 85-100%-ной серной кислотой или фосфорной кислотой. ; 2, Способ по п. т пичающийс я тем, что обработку ведут при 1575, преимущественно при 50-6б С, в избытке кислоты, взятой в качестве растворителя. 3. Способ по пп, 1 и 2, отличающий с я тем, что в качестве кисло ты применяют серную кислоту. 4. Способ по пп. 1-3, отли чающийся тем, что используют 90-98%ную кислоту. ; 5. Способ по пп. l-4jO т л и ч а ющ и и с я тем, что полученный целевой продукт подщелачивают. I Приоритет по пунктам; 28.04.7О по п. 3, 24.11.7О по пп. 1 и 4, 16.О2.71 ,по пп. 2 и 5.
