СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ИМИНО-1,4- ДИГИДРОПИРИДИНОВ Советский патент 1974 года по МПК C07D211/84 

Изобретение относится к области получения производных 4-имино-1,4-дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Используя известную реакцию алкилирования применительно к соединениям пиридинового ряда, получают новые производные 4-имино-1,4-дигидропиридинов, обладающие высокой физиологической активностью. Предлагается способ получения производных 4-имино-1,4 - дигидропиридинов общей формулы гетеро - К где R4 и Rs представляют собой каждый водород или низщий алкил, А - Re или Re-HZ, где Re - водород, низщий алкил или фенил, HZ - кислота, образующая соль, гетерогруппа структуры где RI, R2 и R7 имеют те же значения, что R4 и Rs, Rs имеет те же значения, что Rg. Способ заключается в том, что 4-аминопиридин формулы Ri,RS где R4, Rs и Re имеют указанные значения, подвергают конденсации при нагревании с соединением формулы н.-.Ь Ri где Rb R2, Ra и R имеют указанные значения, а X- галоген, сульфонил, низщий алкилтио, низший алкилсульфинил, низщий алкилсульфонил, низщий алкоксил, фенокси, бензилокси, три-низшая алкиламмониевая соль или нитрогруппа. Реакцию желательно осуществлять в присутствии полярного органического растворителя, например ацетонитрила, низщих алканолов, например метанола, бутанола, этанола или в присутствии диоксана, диметилформамида и/или диметилсульфоксида. Ре акцию можно проводить без растворителя или же в избытке одного из реагентов. Реак ция легче идет при нагреве примерно до 60- 200°С, проводится в обычных реакционных сосудах или при температурах, превышаю щих точку кипения реакционной смеси, или в целях сокращения продолжительности ре акции - в автоклаве. Реакция завершается за время от одного часа до нескольких суток в зависимости от реактивности исходных ма териалов и применяемых температур и дав лений. Продукты кристаллизуются из горя чей реакционной смеси или кристаллический продукт может быть получен путем охлаждения реакционной смеси; кристаллизацию можно также облегчить добавлением в охлажденную смесь простого эфира. Если продукт при охлаждении не кристаллизуется, то реакционную среду удаляют непарением или дистилляцией. Полученный продукт может быть очищен путем перекристаллизации из соответствующего растворителя, желательно спирта. Если в качестве 2-Х-заместителя используется не галоид или три-низшая алкиламммониевая галоидная соль, то галоидводородную соль образуют добавки после обработки реакционной смеси (с целью выделения конечного продукта) соответствующей кислоты. Продукт, полученный в виде галоидводородной соли, может быть преобразован в свободное основание с помощью известных методов нейтрализации. Свободное основание может быть переведено в соль путем добавления кислоты отдельно или с подходящим растворителем, например алканолом. Галоидводородная соль может быть заменена любой другой солью кислоты путем известного использования анионообменных смол, реакции обмена или любым другим хорошо известным способом. Пример 1. 1-(2 - Пиримидинил)-4-имино1,4-дигидропиридингидрохлорид. Смесь 14,12 г (0,15 моль) 4-аминопиридина, 17,18 г (0,15 моль) 2-хлорпиримидина и 80 мл абсолютного этанола нагревают с де флегмацией при размешивании в течение 1 час. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое белое соединение собирают и высушивают. В результате получается 26,59 г (86%) 1-(2-пиримидинил)-4 - имино - 1,4 - дигидропиридингидрохлорида с т. пл. 308-309°С. Кристаллизацией из метанола получают .продукт в виде белых призм с т. пл. 310-312°С. .„Вычислено, %: С 51,81; И 4,35; N 26,85. C9H9C1N4. Найдено, %: С 51,70; Н 4,25; N 26,97. Заменив 2-хлорпиримидин, использованный в примере, эквимолекулярным количеством 2-хлор-5-метилпиримидина или 2-хлор-4-этилпиримидина получают соответственно 1-(5метил-2-пиримидинил)-4-имино - 1,4 - дигидропиридингидрохлорид и 1-(4-этил-2-пиримидинил) -4-имино-1,4- дигидропиридингидрохлорид. Аналогично заменив 4-аминопиридин эквимолекулярным количеством 4-анилинпиридина и 2 - метил - 4 - аминопиридина, получают 1-(2-пиримпдинил)-4 - фениламино-1,4-дигидропиридингидрохлорид и 1-(2-пиримидинил)2-метил-4 - имино-1,4 - дигидропиридингидрохлорид. Применив 2-хлорпиримидин и 4-аминопиридин, указанные в приведенной далее таблице, дополнительно получают 1-(2-пиримидинил)-4 - имино-1,4 - дигидропиридингидрохлорид с указанными в таблице заместителями Ri, R2, Кз, R4, R5 и Rg. Пример 8. 1-(2-Пиразинил)-4-имино-1,4дигидропиридингидрохлорид. Раствор 3,8 г (0,04 моль) 4-аминопиридина и 4,6 г (0,04 моль) 2-хлорпиразина в 20 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 65 час. Затем раствор резко охлаждают для кристаллизации продукта. После кристаллизации из этанола получают 3,6 г (43%) 1-(2-пиразинил)-4-имино-1,4-дигидропиридингидрохлорида с т. пл. 260,5-262,5°С. Вычислено, %: С 51,80; Н 4,35; N 26,85. С9П8Ы4ПС1. Пайдено, %: С 52,00; П 4,31; N 26,80. Заменив 2-хлорпиразин эквимолекулярным количеством 5-метил-2-хлорпиразина, получают 1 - (5-метил-2-пиразинил) -4-имино-1,4-дигидропиридингидрохлорид. Смесь дефлегмируют в течение 15 мин, потом дистиллируют в вакууме. Пример 9. 1-(2-Пиримидинил)-4-имино1,4-дигидропиридипгидрохлорид. Смесь 17,18 г (0,15 моль) 2-хлорпиримидина и 30 г (0,275 моль) четырехфтористой серы нагревают в сосуде из нержавеющей стали в течение 3 час при температуре 50- 100°С. Смесь охлаждают, выливают и промывают в полиэтиленовом сосуде с достаточным количеством диэтилового эфира, фильтруют в течение 15 мин и отделяют в вакууме. Полученную таким образом смесь 14,71 г (0,15 моль) 2-фторпиримидина, 14,12 г (0,15 моль) 4-аминопиридина и 80 мл абсолютного метанола нагревают с дефлегмацией и при размешивании в течение 6 час охлажают до комнатной температуры и собраное сухое вещество высушивают. Черновую тористую соль растворяют в минимальном оличестве воды, пропускают через анионит С1 -форме. Элюат концентрируют досуха в акууме и остаток кристаллизуют из метаноа с образованием 1-(2-пиримидинил)-4-имио-1,4 - дигидропиридингидрохлорида. Пример 10. 1 -(2-Пиримидинил)-4-имио- 1,4-дигидропиридингидрохлорид. Смесь 14,12 г (0,15 моль) 4-аминопиридина, 4,02 г (0,15 моль) 2 - сульфопиризина и 00 мл абсолютного этанола нагревают с делегмацией при размешивании в течение час, охлаждают потом до комнатной темпеатуры и полученное вещество отфильтровы i

-и

г +

ч

N К

R

Подтверждает структуру. Образец содержал

вают. Остаток, содержащий 1-(2-пиримидинил)-4-имино-1,4 - дигидропиридинбисульфит растворяют в минимальном количестве воды и пропускают через анионит в СЬ-форме. Элюат концентрируют досуха и остаток дважды кристаллизуют из метанола в виде белых призм 1-(2-пиримидинил)-4-имино-1,4дигидропиридингидрохлорида.

Пример 11. 1-(2-Пиримидинил)-4-имино1,4-дигидропиридингидрохлорид.

Эквимолекулярные количества 2-метилтиопиримидина и 4-аминопиримидина сметттивают с этанолом и выдерживают при 100°С в течение 16 час. После охлаждения реакциокной смеси добавляют хлористоводородную кислоту, осаждающую продукт, который фильтруют и высущивают.

В указанном процессе тот же продукт получают, заменив 2-метилтиопиримидин другими 2-низшими алкилтиопиримидинами.

Пример 12. 1-(2-Пиримидинил)-4-имино1,4-дигидропиримидингидрохлорид.

2 - Метилтиопиримидинобрабатываю30%-ной перекисью водорода в муравьиной кислоте при комнатной температуре с целью получения 2 - метилсульфонилпиримидина. Этот состав смешивают с 4-аминопиридином в диметилсульфоксиде и выдерживают при 130°С в течение 1 час.После охлаждения реакциоиную смесь обрабатывают хлористоводородной кислотой с целью осаждения продукта в виде белого твердого вещества.

Для получения того же конечного продукта можно аналогичным способом преобразовать и заместить другие 2-низщие алкилтиопиримидины 2-низшими алкилсульфонилпиримидинами.

Пример 13. 1-(2-Пиримидинил)-4-имино1,4-дигидропиридингидрохлорид.

2-Метилтиопиримидин и 30%-кую перекись водорода смешивают в ацетоне и выдерживают в течение 3 час для образования 2-метилсульфипилпиридина. Полученный продукт отделяют от реакционной смеси и смешивают с эквимолекулярным количеством 4-аминопириднна и диметилформал1ида и нагревают в течение 3 час при 160°С. После охлаждения реакционной смеси и добавления хлористоводородной кислоты продукт отделяют и собирают в виде белого твердого вещества.

Аналогичным образом дгожно окислять другие 2-низшие алкилтиопиримидины до соответствующих 2-НИЗП1ИХ алкилсульфинилпиримидинов с целью замеп ения и получения того же конечного продукта.

Используя вместо 2-низи1их алкилтиопиримтгдинов примеров 11-13

4-метил-2-низший алкилтиопиримидин,

4,б-диметил-2-низп1ий алкилтиопиримидин и

4-метил-6-фенил-2-низший алкилтиопиримидин и применяя етоды. описанные в примерах 11-13, получают, соответственно

1-(4-метил-2 - пиримидинил) - 4-имино-1,4дигкдропиридингидрохлорид,

1-(4.6-диметил - 2 - пиримидинил)-4-имино1,4-дигидроппридингидрохлорид и

Г-(4-метил-6 - фенил - 2 - пнримидинил)-4имино-1,4-дигидропиридингидрохлорид.

Заменив в примерах 11-13 пиридиновый реагент 4-(метиламино)-пиридином и 3-меизопропнловый спирт от растворения.