Способ получения метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона Советский патент 1991 года по МПК C07J1/00 

Изобретение относится к способу получения метиленовых производных андро- ста-1,4-диен-3,17-диона общей формулы

ГН°

Дф

T1

О Т Т з

«2 СНт

где RI и Ra - каждый независимо водород или С1-С4-алкил;

Ra - водород, хлор, фтор или бром;

R - водород или фтор, известных ингибиторов ароматазы, используемых при лечении опухолей гормонального происхождения

Цель изобретения - упрощение процесса получения целевых продуктов за счет исключения такого реагента, как дихлорди- цианобензохинон, и двукратной очистки колоночной хроматографией.

Пример 1. 6-Метиленандроста-1,4- диен-17/З-ол-З-он (соединение (IV): RI R2

Ra - R4 Н).

Перемешанную смесь 106,2 г(3,54 моль) параформальдегида и 346,4 г (4,248 моль) диметиламингидрохлорида в 3,6 л изопен- танола нагревают (температура около 131°С) в атмосфере азота в колбе с обратным холодильником, снабженной ловушкой Дина-Старка. Около 900 мл смеси изопента- нола и выделенной воды собирают и удаляют. Температуру внутримолекулярной

реакции понижают до 10-15°С и в реакционную смесь добавляют 90 г (0,314 моль) болденона (т.е. андроста-1,4-диен- 17/3-олона) после чего смесь вновь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения смесь обрабатывают 1,2 л 0,1 н.раствора IMaOH и перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют, промывают водой и выпаривают в вакууме (внешняя температура 80°С), получая при этом 1,6 л суспензии. Надоса- дочную жидкость отделяют, полученный осадок промывают дважды порциями по 100 мл гексана и затем кристаллизуют из 500 мл смеси этанола и воды (70:30). Отфильтрованный белый осадок сушат в вакууме при 40°С, получая 28,7 г (0,963 моль, выход 30,7%) данного продукта. Т, пл. 135- 137°С.

ЯМР (CDCIa, 5): 0,82 (ЗН, с); 1,15 (ЗН, с); 3,67 (1Н, м); 4.97 (2Н, м); 6,23 (2Н, м); 7,08 (1Н,д).

Пример 2. б-Метиленандроста-1,4- диен-3,17-дион (соединение (I): Ri Ra Рз R4 Н).

К перемешанному раствору 2,8 г (0,963 моль) 6-метиленандроста-1,4-диен-17/ -ол- 3-она в 700 мл ацетона при -10°С добавляют по каплям 35 мл реагента Джонса. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем тщательно обрабатывают 50 мл изопропанола. После дополнительного перемешивания в течение одного часа полученный в результате осадок отфильтровывают и тщательно промывают ацетоном. Связанный фильтрат и промывочный раствор смешивают со 100 г бикарбоната натрия в течение 1 ч, фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное твердое вещество соединяют с 500 мл воды, отфильтровывают, промывают водой, а затем высушивают в вакууме при температуре около 40°С, при этом образуется 25 г твердого вещества. Дальнейшее очищение кристаллизацией из 300 мл смеси 65:35 этанола и воды дает 22,4 г(0,76 моль, выход 79%) данного соединения.; Т. пл. 192-195°С.

Найдено: С 81,01; Н 8,16

С20Н2402

Вычислено: С 81,04; Н 8,05

УФ (ЕЮН, м/0: 247 (е 13750).

ЯМР (CDCI3, 5): 0.94 (ЗН, с); 1,17 (ЗН, с); 5,04 (2Н, м); 6,18 (1Н, шир.с); 6,25 (1Н, дд); 7,09 (1Н.д).

Используя ту же методику и начиная с соответствующего соединения формулы (IV), можно получить следующие конеч-ные соединения:

1-метил-6-метиленандроста-1,4-диен- -3,17-дион, Т. пл. 178-180°С; Найдено: С 81,18; Н 8,37

С21Н2602

Вычислено: С 81,25; Н 8,44

1-Этил-6-метиленандроста-1,4-диен- 3,17-дион: Найдено: С 81,32; Н 8,62

С22Н2802

Вычислено: С 81,44; Н 8,70

4-Метил-6-метиленандроста-1.4-диен- 3,17-диен:

Найдено: С 81,15; Н 8,32

С21Н2602

Вычислено: С 81,25; Н 8,44

4-Хлор-6-метиленандроста-1,4-диен-3, 17-дион. Т. пл. 148-150°С:

Найдено: С 72,40: Н 6,91; CI 10,53

С20Н23С102

Вычислено: С 72,61: Н 7,01; CI 10,72

ЯМР (CDCI3, 5): 0,84 (ЗН, с); 1,24 (ЗН, с); 5,13 (1 Н. с); 6,37 (1 Н. д); 7,08 (1 Н, д);

масс-спектрометрия (m/z): 330;

4-бром-6-метиленандроста-1,4-диен-3, 17-дион

Найдено: С 63,90; Н 6,03; Вг 21.15

С2оН2зВг02

Вычислено: С 64,00; Н 6,18; Вг 21,29

4-фтор-6-метиленандроста-1,4-диен-3, 17-дион

Найдено: С 76,35; Н 7,34; F 6,01

C20H23F02

Вычислено: С 76,41; Н 7,37; F 6,04 4-хлор-1 -метил-6-метил е н андроста-1,4 -диен-3., 17-дион;

4-бром-1-метил-6-метиленандроста-1,4 -диен-3,17-дион

Найдено: С 76,75; Н 7,62; F 5.71

C21H25F02

Вычислено: С 76,80; Н 7,67; F 5,79

Аналогичным образом можно получить следующие 7- и/или 16-замещенные производные в виде простых эпимеров или в виде их смеси:

1,7-диметил-15-фтор-6-метиленандрос- -та-1,4-диен-3,17-дион

Найдено: С 77,05, Н 7,80; F 5,45

C22H27F02

Вычислено: С 77,16; Н 7,95; F 5,55 16-фтор-4-хлор-1,7-диметил-6-метилен андроста-1,4-диен-3,17-дион

Найдено: С 70,05; Н 6.89; CI 9.32; F 4,99

C22H26CIF02

Вычислено: С 70,11; Н 6,95; CI 9,41; F5.04

Формула изобретения Способ получения метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона общей формулы

(I)

где Ri и Rs - каждый независимо водород или С1-С4-алкил;

R2 - водород, хлор, фтор или бром;

R4 - водород или фтор, отличающийся тем, что, с целью упрощения способа, соединение общей

формулыQTT

Ri „К

R, .

00

где Ri - R4 имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с парафор- мальдегидом и галоидводородной сопью амина общей формулы

R,

R

/

ЯН

ОН)

где каждый из R одинаковый или различный - низший С1-С4-алкил, в изопентано ле при температуре кипения с обратным холодильником (дефлегмации) с получением соединения общей формулы

Ri

20

(IV)

II

ZCHL

где RI - R4 имеют указанные значения, гид- роксигруппу которого затем окисляют .

Изобретение относится к стероидам, в частности к получению метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона ф-лы (I) |СНО 3 где каждый из RI и Рз независимо - Н или С1 С4-алкил; Ra-H; Cl; F илиВг; H. или F-ингибиторов ароматазы , используемых при лечении опухоли гормонального происхождения. Цель изобретения - упрощение способа. Получение ведут из 17-гидрокси, -дезметиленпроизводного ф-лы (I) с пара- формальдегидом и галоидводородной солью амина ф-лы RRNH где каждый R - одинаковый или различный, -низший Ci- С4-ЭЛКИЛ, в изопентаноле при температуре кипения с обратным холодильником. Полученное соединение окисляют с выделением целевого продукта. со