Способ получения аналогов простагландина или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07C177/00 

к некоторым простагландиновым производным позволило получить новые простагландинЫ, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Способ согласно изобретению заключается в том, что соединение общей формулы II

TVCHa-ij-CON Lj

%-C-C-R. HI LI

где L, М, R-,, Z,, и D

имеют

Yi вышеприведенные значения, a транс СН СН-, цис-СЫ СН-, .или (На), где Haf обозначает хлор или бром, в том случае, если D обозначает карбонилсодержащее циклопентановое кольцо, подвергают восстановленшо атаомо1идридом лития, предпочтительно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, и если необходимо, продукт реакции дегидрогалоидируют в случае, когда У обозначает (НаЕ). Целевые продукты выделяют известными способами в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 2-Декарбокси-2-аминометил-РСГ (2 означает

Нц - оксигруппа; У -- (СН2 )(,R.

звена L. транс-СН СН ; R.j и

R звена М означают все водород; R означает н-бутил).

А. (150 мг) обрабатывают избытком эфирного раствора диазометана и упаривают реакционную смесь с получением сложного метилового эфира PGF, Остаток растворяют в 1 мл 95%-ного этанола. Полученную смесь помещают в стальную бомбу Парра, промывают 2,5 моль 95%-ного этанола и добавляют 200 мг хлористого аммония. Смесь охлаждают сухим льдом и добавляют 5-10 мл аммиака. Бомбу закупоривают и оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем выдерживаю в печи при в течение 2 суток, .охлаждают сухим льдом и открывают. Остаточный аммиак упаривгиот азотом И продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом, высушивают сульфатом натрия и упаривают с получением амида PGF

Б, Растворяют литийалюминийгидрид (100 мг) в .5 мл сухого тетрагидрофуран а в атмосфере азота. Продукт, полученный согласно А (растворенный в незначительном количестве сухого тетрагидрофурана) медленно добав гяют к раствору 100 мл литийалюминийгидрида в 5 мл сухого ТГФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем добавляют 0,10 мл воды, причем смесь охлаждают в ледяной бане. Добавляют 0,1 мл 15%-ной гидроокиси натрия и 0,3 мл воды. Затем взвесь фильтр тот.

высушивают на сульфате магния, промывают этилацётатом и упаривают с получением кристаллического 2-декарбокси-2-аминометил-РСГ д( (40 мг) .

ИК-спектр показывает характерное поглощение у 2700-3400 см .

Масс-спектр показывает пики у 450, 449, 408, 407, 390, 389, 348, 347 и 329.

Пример 2. 2-Декарбокси-2-аминометил-РСР, (Z означает цис-СН СН-(СН2)з-;

V -

транС-СН СН-; R

и R,

и R звена L

звена М означают все водород; Rозначает н-бутил-) .

Сырой 2-декарбокси-2-азидометил-PGFjct (0,364 г) в 12 мл диэтилового эфира добавляют при перемешивании к взвеси литийалюминийгидрида (0,380 г) в 20 мл диэтилового эфира. Температуру реакции поддерживают около 0 и продолжают добавление по каплям в течение 4 .мин. После окончания добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и помещают в ледяную баню (О- 5С) . Избыточный восстановитель удаляют добавлением насыщенного сульфата натрия. После прекращения образования газа получаемый продукт коагулируют сульфатом натрия, тритурируют диэтиловым эфиром и твердые соли удаляют фильтрацией. Фильтрат высушивают сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают 0,304 г бледножелтого масла. Образовавшееся масло (100 мг) очищают тонкослойной хроматографией и получают 42 г 2-декарбокси-2-азидометил-PGF2j.

ЯМР-спектр rf , М.Д.: 0,90, 1,102,80, 3,28.

Пример 3. 2-Декарбокси-2-мeтилaминoмeтил-2-нop-PGF2ri(L - метил; L означает цис-СН СН-(СН2)з-

RB- окси; У, означает транс-СН СН-;

Ч

Rj и R

звена М оззвена L. и R.

ьначают все водород; R-, означает н-бутил).

А. Смесь, состоящую из 2-карбометоксиаминометил-2-декарбокси-2-HOp-PGF. (3,17 г), 30 мл хлористого метилена, 10 мл дважды перегнанного дигидропирана в 2 мл хлористого метилена, насыщенного хлористым, пиридином, выдерживают 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют диэтиловым эфиром и быстро промывают охлаждаемым льдом раствором разбавленной соляной кислоты,разбавляют карбонатом калия и рассолом. Получаемую смесь затем высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток (5,3 г) подвергают хроматографии на колонке силикагеля (500 г), содержащего 100 мл 30% этилацетата в скеллизольве Б. Колонну элюируют 30-50% этилацетата в скелаизольве и получают чистый трис-тетрагидропираннловый эфир 2-декарбокс -2-карбометоксиаминометил-2-нор-РСГ (4,4 г). Спектр ЯМР 6 М.Д.: 5,26-5,69, 4,52-4,8, 3,64 и 2,97-2,38. Б. К взвеси 5 г литийалюминийгид рида в 250 мл тетрагидрофурана добавляют 12 г продукта реакции, полу ченного в А, в 50 мл бензола. Смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения в течение суток и за тем охлаждают. Затем осторожно добавляют раствор 5 мл воды в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании последующим добавлением 20 мл 10%-н ГО водного раствора гидроокиси нат рия. Получаемую смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с образованием 10,7 г трис-(тетрагидропиранилового эфира) 2-декарбокси-2- метиламинометил-2-нор-РСГ 1В. Смесь продукта, полученного согласно Б (0,6 г), 7 мл уксусной кислоты и 3 мл воды перемешивают и нагревают до в течение 20 ч. Полученную смесь охлаждают и встряхивают с 50 мл этилацетата и смесью 7 мл 50%-ного водного раствора гидр окиси натрия и 30 мл ледяной воды. Органический слой промывают рассолом, высушивают, концентрируют в вакууме и получают 0,3 г остатка. Остаток подвергают хроматографии на колонне силикагеля с раствором 1% гидроокиси аммония в метаноле. Элюируют тем же растворителем (1% гидроокиси аммония в метаноле) и фракции, содержащие чистый продукт концентрируют в вакууме. Полученный остаток смешивают с этилацетатом, фильтруют в целях удаления следов силикагеля и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получени 2 г 2-декарбокси-2-метиламинометил-2-HOp-PGF2ocСпектр ЯМР (f, М.Д.: 5,23-5,61, 3,4-3,7, 2,45-2,73 и 2,38. Масс-спектр показывает основной пик у 627 и другие пики у 555, 484 466, 394, 217 и 173. Пример 4, 2-Декарбокси-2-диметиламинометил-2-HOp-PGF2rf (L метил; означает цис-СН СН-(СН2)з- е окси, Y означает транс-СН СН-; R и Кд зве на L,j и R звена « означают все водород; -, - н-бутил) . А. К смеси 1,0 литийалюминийгид рида в 100 мл тетрагидрофурана добавляют при перемешивании раствор 2,08 трис-тетрагидропирамилового эфира 2-декарбокси-2-карбметоксиме тиламинометил-2-Hop-PGF 2г. бензола. Смесь нагревают до темпер туры кипения в течение 20 ч и зате охлаждают. При перемешивании осто рожно добавляют раствор 1 мл воды и мл тетрагидрофурана, после чего добавляют 4 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 1,95 г чистого трис-(тетрагидропиранилового эфира) 2-декарбокси-2-дииетиламинометил-2-HOp-PGF cL Спектр ЯМРс5,.м.д.: 5,25-5,67, 4.52-4,80 и 2,18. Б. Смесь,содержащую 8,6 г продукта реакции согласно части А, 90 мл уксусной кислоты, 45 мл воды и 20 мл метанола перемешивают при 40 С в течение 20 ч. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом (800 мл) и получаемую смесь встряхивают со смесью 90 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия и 400 мл ледяной воды.Органический слой промывают рассолом, высушивают и концентрируют с получением 5,3 г остатка. Последний подвергают хроматографии на сухо упакованной колонне силикагеля, увлажняемой раствором 10 мл концентрированной гидроокиси аммония, 50 мл метанола и 50 мл хлороформа. Колон-ну элюируют 1% концентрированной гидроокиси аммония и 15% метанола в хлороформе, затем 1%-ной водной гидроокиси аммония и 25%-ного метанола в хлороформе. Получают 2-декарбoкcи-2-димeтилaминoмeтил-2-нop-PGF, (3,85 г). Спектр ЯМР: cf, м.д.: 5,23-5,60, 4,48 и 2,21. Пример 5. 2-Декарбокси-2-aминoмeтил-15-мeтил-PGF 2ri. А. К холодной смеси .(0°С), состоящей из 3,68 г 15-мeтил-PGF 16 мл тетрагидрофурана, 5 мл воды и 1,11 г триэтиламина добавляют при перемешивании 1,50 г изобутил хлороформиата в течение 5 мин. После перемешивания смеси при в течение 25 мин добавляют избыток жидкого аммиака и продолжают перемешивать 3 ч. Получаемую смесь концентрируют при пониженном давлении, поддерживая температуру бани ниже 30°С, и остаток, который растворяют в 125 мл этилацетата и 7,5 мл этанола,промывают рассолом, высушивают и концентрируют при пониженном давлении. Получаемый остаток затем разбавляют толуолом и раствор концентрируют в вакууме с получением 3,6 г амида 15-мeтил PGF2д( Спектр ЯМР cf М.Д.: 3,6, 3,59 и 5,3-5,6. Б. К смеси 5,0 г литийалюминийгидрида в 400 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям при перемешивании раствор 3,6 г продукта реакции согласно части А в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают до температуры кипения в течение 16 ч и затем охлаждают до 0°С. Смесь 5 мл воды и 40 мл ТГФ осторожно (по каплям)