СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА F|3 Советский патент 1972 года по МПК C07C405/00 

И.зо бр€те«ие относится к способам получения новых аналогов простагландина рр общей формулы

RjO(CH jg-COORi

,„ (CH,,,-,C-,CH,V-CH,

где Ri - водород, алкил с 1-8 угле1родньши атомамИ, ил« фармащеБТИ(чес1К1И допустимый катион;

JR2 и Rs - водород «ли ащилтруппа с 1-в атомами углерода, причем, если Нз - ацилтрутпа, то Ra также ащилгруппа;

или i5.,

Если R2 И Rs в соедииениИ фор.мулы I оба Я1ВлЯ(Ют,ся ацилгруппами, то они могут быть одинакювЫМИ или разными. Новые соединения могут найтИ применение в качестве фи3 иологически активных веществ.

Примерами алкила с 1-8 углеродными атомами являются метил, этил, пропил, бутил, пе«тил, г-вксил, октил и их изомеры, а а|ЦИЛ1Гр(у1П1ПЫ с тем же числом углеродных атомов - формил, ацетил, пропионил, бутирил.

валерил, гекса«оил, гепта.ноил, октаноил ) ИХ изомеры. Ф а р.м а ко логически допустимыми катиона ми Ri в формуле I являются «ояы чепверричного аммония или катионы металлов, аммония или алпша. Предпочтительными катионами .металлов катионы щелочных металлов, например лития, «атрия и, калия, и щелочноземельны.ч металлов, в частности мапния или кальция, но можно применять 11, катионы таких металлов, как алюминий, цинк, железо.

Фармакологичеокн допустимыми аминными катионами Ri в формуле I являются катионы первичиых, вторичных или третичных

аминов. При-мерами та1ких аминов могут служить метила.мин, диметиламин, триметиламин, этиламин, дибутила.мин, триизсиропила.Ш1Н, N-метилгексиламин, дециламин, додеи,ила1мин, аллиламин, кротиламин, циклопентиламин, диди.клогексиламин, бензиламин, дибеязиламин, а-фенилэтиламин, р-фенилэтиламин, этилендиамин, диэтилентриамин, алифатические, цт лоалифатические и аралифатичеокие амины, содержащие до 18 углеродных атомов, готероциклические амины, например 1 -метилпиперидин, 4-этилморфолИ|Н, 1-изопропилпирролидин, 2-Л1етиЛ|ПИрролидин, 1,4-диметилпиперизии, 2--метилпиперидин и т. л., а также амины, содержащие водорастмер MOHO-, ди- и триэтаноламИН, этилдиэтанола м-ин, Х1-1бу,тилэта ола шн, 2-амино-1-бутанол, 2-ами:но-|2-:ЭТИл-1,3-Пропан1ДИол, 2-ам1шо2 - м ети л -11 -1П р 01П аи о л, Тр пс - (oiK-c HIM е т и л а м и н о метан, Ы-фенил1ЭтаноламИ|11, М-|(/г.-7рег-амилфенил) -дИЭтано-ламин, гала-ктамин, N-метплглюкамин, N-lмeтилтлЮlKoзa n н, эфедрин, фенилзф.рин, Прокаин и т. п. Пр им ера ми ф а р м а,ко логич еоки до ray с т-и мых четвертичных аммониевых катионов Ri являются тетраметила.ммошш, тетраэти л аммоний, беизилТриметилаМмоний, фепгилтри.этиламМОННЙ и т. пНовые соединения ф.ор,мулы I несколько похожи на иэвестлые простагландины, которые считаются п,роизводныМИ простано:вой кислоты, имеющей следующее строение Известное нрон-зводно.е Простановой кислоты-простаглаиднн Ргз (Р0р2з) иМвет следующее строение Соединение формулы 1 (тде Ri, R2 « Rs- водород) имеет на один углерода меньще (м-нор), чем известное соединение - диг,ид|р0 РОРз Ti 1е;СЛИ р 3, и ил один laToiM углерода -больщб (со-гомо), если. р 5. Новые co-iHiO|p и to-,roMiO-iPGF 3 :СО1еди Н|е;н,ия формулы 1 очень сильные по биологическому действию общего типа, вызываемому И3|вестн.ы1М;и PGFp со1едине Н1иямИ1. Поето гу этн соединенНЯ можно использовать в фармацевтических целях. Несмотря на сходство строения новых сюединений и И13в1естнъ1х PGF р coie HHieHiffl новые вещества Я1вляю1тся более ценными. Из)в1е|С,Т|нЫ|е POP о соединения ««стоянно в-ызывают различные реакции даже при малых до.. НainpiH Mefp, PGFi 3 вызывает |СТИ1муя1Иг рование гладких мускулов и понижение давления ;ироеи; одно1Временно оно увеличивает носовую проходимость. Новые соединения являются более специфичными при биологи4e;QKO M действии PGF з -тииа. Следовательно, каждое Из этих соединений является более денным для фармакологии, поскольку имеет более узкий и отличный спектр биологическоГО д1еЙ1ств)Ия, че1м .црироиньие PGFP соедимения, вызывая меньще нежелательнЫиХ побочных реакций. становлением углерод-углеродной связи соответствующих соединений формулы К ОCH2-Y-lCH2)j-COOR, X-C-CH,-Z-iCH2)7CHi , где Ri, R2 11 Rs имеют пьгшеуказадаи ш значения; m 0 или 2; X r/7a/ic-CH-СН-1Групна; У и Z - СН2-ОНг-грунпы или У-цис СИ - СН-гр;у№на и Z-CHsCHa - или t(«c-CH-CIi-группы. С целью восстановления углерод-углеродной двойной связи в ненасыщенных полупродуктах нрименяют каталитическое гидрирование или действие диимида. Для каталитического гидрирования иснользуют палладиевый катализатор, желательйо на угольном носителе. Гидрирование лучще вести в присутствии инертного жидкого, разбавителя, например метанола, этанола, диоксана, этилацетата и т. н., при давлении от атмосферного до 3,5 атм и темнературе 10-100°С. Восстановленную кислоту или эфир формулы 1 выделяют из реакционной смеси обычными методами, например отделением катализатора фильтрованием или цент,риф угир01ванием с последующей отгонкой растворителя- Желаемый продукт гидрирования очищают обычным способом, лучше таким, который применяют для очистки простагландинов, желательно тонкослойной хроматографией. Для динмидного восстановления применяют обычные способы. Ненасыщенную кислоту .или эфир смещивают с солью азодимуравьиной кислоты, преимущественно с солью щелочного металла, например динатриевой и ди1калиевой, в присутствии инертного раз.бавителя, предпочтительно иизщего а жанола, такого, как метанол или этанол, в отсутствии заметных количеств ВО.ДЫ. На каждый мол. эквивалент реагента используют не менее 1 мол. эквивалента соли азодимуравьиной кислоты. Нолученну.ю суспензию перемешивают (лучще в отсутствии кислорода) и смесь подки.сляют уксусной кислотой, при использовании ки.слого реагента эта кислота та.кже служит для подкисления эквивалентного количества соли азодимура.вьиной кислоты. Температура реакц ии 10-40°С. Нри таком интервале температур реакция заканчивается менее, чем за 24 час. Желаемый продукт восстановления выделяют обычными спосо1бами, например отгонкой разбавителя с последующим отделением от неорганичеоки-х веществ экстракцией растворителем. Продукт очищают, как указано выще.

Кислоту формулы 1 (Ri-водо.род) переводят в фармаколотически. пригодные СОЛН н е й;т,р а л из аци ей с о о TIB етству ющи мй ко л и ч е с т вами неорганических или органических оснований, катионы которых соответствуют указанным 1ВЫ1ше катионам ил аминам. Для этого используют различные известные способы Получения неор.ганических солей, металличеаких или аммониевых, солей амйнов и четвертичных ам(моние.вых солей. способа зависит от растворимости получаемой .соли. Для получения неорганических солей следу ет юклоту формулы 1 растворить в воде, содержащей стехиометрические количества гидроокиси, кар|боната илл -бижарбоната, соответствующих нужной соли. Например, при. использовании гидроокиси карбоната или бикарбоната натрия получают раствор натриевой соли производного простановой .кислоты. Выпариванием воды или добавлением омешивающегося с водой растворителя умеренной полярности, например низшего- алканола, получают твердую неорганическую соль.

Для получения соли амина кислоту формулы 1 растворяют в соответствующем растворителе умеренной или. низкой полярН.ОСТИ. Примерами первого растворителя являются этанол, ацетон илл этил ацетат, а второго-ди этиловый эфир и бензол. Затем в этот раство.р .вводят стехиометрическое количество а-мина, соответствующего ну.жному катиону. Если желаемая соль не осаждается, то ее получают добавлением смешивающегося раз.6авителя низжой полярности ил вьшарищанием. Если амин сравнительно летуч, то его ИЗбытоК удаляют выпариванием. Лучше применять стехиометричеокие количества менее летучих аминов.

Соли, в которых катионом является четвертичный аммоний, получают смешением кислоты формулы I со стехиометрическим количеством гидроОКИОИ четвертичного аммония в воде с последующим испарением воды.

П ip iH м ie ip 1. (О -ню(р:-дигИдр:0-|Р G F i з (ф ор мула 1, где Ri, Rg и Кз-Н; р-3).

PaiCTBiOip 100 мг o)-Hop.-PGFi 3 в 8 мл этиладетата встяживают с водородом при давлении 01КОЛО 1 атм и 25°С в присутствии 15 мг 5% палладия на угле. 1 эквивалент водорода поглощается за 100 мин. Затем гидрирование прекращают и отфильтровывают катализатор. Полученный после упаривания фильтрата смолистый .остато,к хроматографируют иа сили:кагеле смесью этилацетат-гекcaiH (3: 1) и поиуча.ют (йнН|Ор- ДИлид,р|О-РОР13

По способу, описанному в примере 1, (о-нор-РОР2р и со-нор-(РОРзр превращают в со-нор-дигидро-(РОР1р при использовании 2 и 3 эквивалентов водорода соот.ветст1вен1 чо.

Па описанному в примере 1 способу ю-гоMo-iPGPi3, оз-гомо-РОРз и ш-го мо-|РОРз3 превр.ащают в м-гамюдипидрО-.РОР з , ,М1енЯ:Я

1, 2 и 3 эквивалента водорода соответственно.

Ло примеру 1, используя соответствующее

количество водорода, со-нор-РОРьсо-норР0р2 и со-нор-РОРз (превращают в

(о-нор-дигидро-РОР, аш-гомо-РОРь

СО-ГОМО-РОР2 и С.)-|ГОМО-.РОРз

превращают в со-гомо-дигидро-РОР.

По примеру 1, применяя соответствующее количество водорода, названные выше, ненасыщенные алкильные эфиры и ди-и триалканоаты превращают в соответствующие ди.. гидро-РОР аналоги и дигидро-PGPip анаЛОГ.И .

Пример 2. со-нор-дигидро-PGPip (формула 1, где Rb R2 и Ra-Н; ).

50 мг w-Hop-.PGPip растворяют в 10 мл абсолютного этанола. Воздул: из реактора вытесняют сухи.м газообразным азотом и

создают небольшое избыточное давление азота. Затем добавляют суспензию 50 г динатрийдиазоформита в 5 мл абсолютного спирта, полученную смесь перемешивают при 25°С и подкисляют несколькими каплялт ледяной уксусной кислоты. Перемешивание ир.ц. 25°С продолжают 8 час. Да.лее реакционную смесь выпаривают досуха, а остато.к растворяют в смеси диэтилового эфира и воды. Диэтиловый слой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия, упаривают при

пон:иженном давлении и по.лучают ш-нордигидро-PGPip с теми же свойствами, что и

у вещества, приготовленного по примеру 1.

Все ненасыщенные PGPp аналоги и аналоги, восстановленные по .примеру 1, были также восстановлены по примеру 2. При это.м получены соответствующие дигидро-PGPipаналоги и дигидро-PGPip аналоги с такими же свойствами, как и в примере 1.

В этих реакциях восстановления количество двунатр.ийазодиформиата соответствовало- числу двойных углерод-углеро.дных связей.

П р е д .м е т и з о б р е т е н и я

Способ получения новых аналогов простагландина Рр общей формулы

Б.О. CH2)6-tOORi

. (сн,)2-с-1сн,1-сн, 20и ок,

где RI - водород или алкил с 1-8 атомами углерода;

Ra и R3 - водород или адилгруппа с 1-8 атомами углерода, прич.ем, если Ra-адилгруппа, то R2 та.кже адилгру.ппа; 7 CHo-Y-lCH2K-COOR, / , RoO Х-С-СНо-7;- СН2)-CHj i 5 10 8 где Ri, R2 и Кз имеют вышеуказанные значения;т 0пли2, л - г/уя/гс-С11 СН-прушпа, У ) Z - СН2СН2-группы или У-i{uc- СН СН-irpyin-na и Z-CH2GH2 - или цис- СН,СН-группа, подвергают восстановле ° двойной углерод-у,гл(еродно.й связи с последующим 1вы,делением целевого продукта лввестными приемами.