СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Fs Советский патент 1972 года по МПК C07C405/00 

Изобретение относится к способам получения новых аналогов простагландина fs общей формулы I /ОНг-А-СООК, с- CH -B-Ctt;i Н ОВг Н./Н где А- С С или - (СНд) 6-группа, (СН,), в - (СН2)2 или -Z-(СН2)т-группа, RI - водород или алкил с одним-восемью углеродными атомами, R2 - водород или алканоил с одним-восемью углеродными атомами, m - О или 2, 2 -СН2-CHg-или цис-СН СН-группа Предлагаемые соединения могут найти применение в качестве физиологически активных веществ, как и их фармакологически приемлемые соли. бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы. Примерами алканоилов с одним-восемью атомами углерода являются формил, ацетил, пропионил, валерил, гексаноил, гептаноил, октаноил и их изомерные формы. Фармакологически допустимыми катионами RI в формуле I являются ионы четвертичного аммония или катионы металлов, аммония или амина. Лучшими металлическими катионами являются катионы щелочных металлов, например лития, натрия и калия, или щелочноземельных металлов, например магния или кальция, хотя могут применяться и катионы таких металлов, как алюминий, цинк, железо. Фармакологически допустимыми катионами аминов RI в формуле I являются катионы первичных, вторичных или третичных аминов. Примерами таких аминов являются метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, дибутиламин, триизопропиламин, N-метилгексиламин, дециламин, додециламин, аллиламин, кротиламин, циклопентиламин, дициклогексиламин, бензиламин, дибензиламин, а-фенилэтиламин, р-фенилэтиламин, этилепдиамин, диэтилептриамин и подобные алифатические, циклоалифатические и аралифатические амины, содержащие до 18 углеродных атомов, а

также гетероциклические амины, например пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперазин и их низшие алкильные производные, например 1-метилпиперидин, 4-этилморфолин, 1-изопропилпирролидин, 2-метилпирролидин, 1,4диметилпиперазин, 2-метилпиперидин, и т. п., а также амины, содержавшие водорастворимые или гидрофильные группы, например MOI-IO-, ди- и триэтаноламин, этилдиэтаноламин, Nбутилэтаноламин, 2-амино-1-бутанол, 2-амино2-этил-1,3-пропандиол, 2-амино-З-метил-1 -пропанол, трис-(оксиметиламинометап), N-фенилэтаноламин, N- (п-грег-амилфенил) -диэтаноламин, галактамин, N-метилглюкамин, эфедрин, фенилефрин, эпинефрин, прокаин и т. п.

Примерами фармакологически допустимых четвертичных аммониевых катионов Ri в формуле I являются тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, бензилтри метилам моний, фенилтриэтиламмоний и т. п.

Новые соединения формулы I в некоторой степени подобны известным простагландинам. Последние считаются производными простановой кислоты, которая имеет следующее строение

соон

Известные производные простановой кислоты, простангландина F23 (PGF2;3 ) имеют следующее строение

GOOH

Н ОН

Соединение формулы I, где Ri, R2 - водород, а Z-СНо-СН2-группа имеет то же строение, что и PGFa за исключением того, что это новое соединение формулы I имеет на один атом углерода меньше в окснсодержащей боковой цепи (а-нор), если т 0, и па один атом углерода больше в той же цепи (0-гомо), если . Другие соединения формулы I, т. е. если Z - цис-СП СН-группа таким же образом связаны с известными производными простановой кислоты PGFs. Соединение формулы I, где RI, R2 и Ra - водород, имеет на один атом углерода меньше (оз-нор), чем известное PGFip.

Эти новые СО-нор и со-гомо PGFp соединения формулы I исключительно сильные по биологическому действию общего типа, вызываемому известными PGF соединеппями. Поэтому эти новые соединения формулы I могут применяться в фармацевтических целях.

чении большого числа заболеваний и нежелательных физиологических состояний у птиц и млекопитающих, в т. ч. людей, домашних животных, зоологических животных, лабораторных животных, например мышей, крыс, кроликов и обезьян.

Несмотря на кажущуюся схожесть строения новых соединений формулы I и известных PGFp соединений, например дигидро-PGFip,

PGFi3 , PGF2,3 и PGF 3-f , новые соединения формулы I неожиданно являются более эффективными для всех указанных выше случаев, чем известные PGF соединения. Известные PGFp соединения равномерно вызывают многозначный эффект даже при малых дозах. В то же время новые соединения формулы I являются более специфичными при биологическом действии PGF;; -типа. Каждое из этих соединений поэтому является более

полезным для фармакологических целей, поскольку имеет более узкий и различный спектр биологического действия и вызывает меньщие нежелательные эффекты, чем природные PGFjj соединения.

Новые соединения формулы I получают восстановлением карбонильной группы соответствующего соединения формулы II

,СНг- А-

,/

/сн-г-в он.

ОВг Н

где RI, R2, А, В, /п и Z имеют указанные значения.

Новые соединения формулы I, где Ri -

алкил, получают карбонильным восстановлением соответствующих алкильных сложных эфиров формулы II, промежуточного кетона. Алкильные эфиры получают этерификацией соответствующего кетона формулы II, где

R4 - водород. Эфиры формулы I можно также получать этерификацией соответствующих кислот формул I, где Ri - водород.

Новые соединения формулы I, где Ri - фармацевтически допустимый кетон, получают

трансформацией соответствующей свободной

кислоты формулы I (Ri H) в нужную соль.

Новые соединения формулы I, в которых

оба R2 - алканоилы, получают карбонильным

восстановлением соответствующего алканоильного нроизводного промежуточного кетона формул II, где оба Ra - алканоилы. При этом получают диалканоильное соединение формулы I. Эти диалканоильные промежуточные кетоны формулы II получают ацилированием

соответствующих промежуточных кетопов формулы II, где оба Rj представляют собой водород. формулы II с любым карбонильным восстанавливаюш,им реагентом, который не реагирует с эфирной группой или с углерод-углеродной двойной связью. Примерами таких восстанавливающих реагентов служат боргидриды натрия или калия и алюмо-(три-третбутокси)-гидрид лития. Эти карбонильные восстановления проводят методами известными в химии для восстановления производных простановой кислоты. В качестве растворителей для реакции лучше применять низшие алканолы, например метанол или этаиол, но можно применять и другие растворители, например диоксан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, особенно 1 в комбинации с низшим алкаиолом. Хотя для восстановления 1 мол. экв. кетонов формулы II достаточно брать 0,25 мол. экв. боргидрида или алюмо-(три-трег-бутокси)-гидрида лития, лучше применять избыток восстановителя в 2 количестве от 1 до 15 мол. экв. восстановителя на 1 мол. экв. кетона. Лучше добавлять раствор или суспензию восстановителя к кетону. Температура реакции должна составлять от О до 50°С, при температуре около 25°С 2 нужная реакция обычно заканчивается в течение 0,5-2 час. Затем полученное комплексное соединение превращают в нужный продукт обычным способом, путем обработки водной кислотой, лучше разбавленной соляной кислотой. Нужный продукт восстановления формулы I выделяЕОт обычным способом, например выпариванием растворителя и экстрагированием оставшейся водной смеси не смешиваюшимся с водой растворителем, например диэтиловым эфиром. После отгонки эфира иолучают нужный продукт. Восстановление с помощью боргидрида или алюмо-(три-грет-бутокси)-гидрида лития дает смесь (З-оксисоединения и изомерного (эпнмериого) а-океисоединеиия. |3- и а-компоненты этих смесей изомерных оксисоединений разделяют обычными методами разделения аналогичных иар ироизвотных изомерной иростановой кислоты. Лучшими методами разделения являются разделительная хроматография прямой и обратной фаз, тонкослойная хроматография и противоточные методы распоеделения. ЭтерисЬикацию кислот формулы I или других кислых реагентов ведут взаимодействием кислоты с соответствующим диазоуглеводородом. Например, если применяют диазометил, то получают метиловые эфиры. Применение диазоэтана, диазобутана и 1-диазо-2-этилгексана, например, дает этиловый, бутиловый и 2-этилгексиловый эфир, соответственно. Этерификапию диазоуглеводородами ведут путем смешения раствора диазоуглеводорода в соответствующем ипертиом растворителе, лучше в диэтиловом эфире, с кислым реагентом в том же или в другом инертном разба1ным способом, лучше хроматографией. Во избежание нежелательных молекулярных измепений лучше, чтобы время контакта кислых реагентов с диазоуглеводородом было не боль5ше, чем требуется для этерификации, желательно от 1 до 10 мин. Другой метод этерификации заключается в трансформации свободной кислоты в соответствуюшую серебряную соль, с последующим 0взаимодействием этой соли с алкилйодидом. Примерами соответствующих йодидов являются метилйодид, этилйодид, бутилйодид, изобутилйодид, трет-б тилйодид, и т. п. Серебряные соли получают обычными способами, напри5мер растворением кислоты в холодном растворе аммиака в воде, выпариванием избытка аммиака в вакууме и добавлением стехиометрического количества нитрата серебра, Кислоты формулы I (Ri водород) транс0формируют в фармакологически допустимые соли нейтрализацией соответствующими количествами неорганических или органических оснований, катионы которых соответствуют указанным выше катионам или аминам. Превра5щение ведут различными известными способами для получения неорганических солей, металлических или аммониевых, солей присоединения аминов и четвертичных аммониевых солей. Выбор способа зависит от растворимо0сти получаемой соли. В случае неорганических солей лучше растворить кислоту формулы I в воде, содержащей стехиометрическое количество гидроокиси, карбоната или бикарбоната, соответствующих нужной соли. Например, 5гидроокись натрия, карбонат натрия или бикарбонат натрия дает раствор натриевой соли производного иростановой кислоты. Выпаривание воды или добавление смешивающегося с водой растворителя умеренной полярности, 0например низшего алканола, дает твердую неорганическую соль. Для получения соли амина кислоту формулы I растворяют в соответствующем растворителе умеренной или низкой полярности, 45Примерами первых является этанол, ацетон или этилацетат. Примерами вторых являются диэтиловый эфир и бензол. Затем в этот раствор добавляют не менее чем четырехкратное стехиометрическое количество амина, соответ50ствующего нужному катиону. Если нужная соль не осаждается, ее обычно получают добавлением смешивающегося разбавителя низкой полярности или выпариванием. Если амин сравнительно летуч, то его избыток удаляют 55при выпаривании. Лучше применять стехиометрические количества менее летучего амина, Соли, в которых катионом является четвертичный аммоний, получают смешением кис лоты формулы I со стехиометрическим коли 60чеством гидроокиси четвертичного аммония в воде с последующим выпариванием воды, Пример 1. со-Нор-РОРгэ (Формула 1 : Ri, Ro и Нз Н, т 0, Z -СН2-СН2-).

авляют при перемешивании в течение 2 мин раствору 300 мг co-HOp-PGFa в 30 мл метаола нрн О-5°С. Перемешивание ведут при -5°С в течение 20 мин. Затем реакционной меси дают нагреться до 25°С и неремешивают ри этой температуре 1 час. Полученную смесь ыпаривают до 2/3 начального объема, смеивают с 25 мл воды и дальше выпаривают о удаления метанола. Водный раствор подисляют разбавленной соляной кислотой и рижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты соединяют, промывают водой, сушат и выпаривают с получением смеси бетаи альфа-эпимеров w-HOp-PGFa.

Смесь эпимерных кислот подвергают разделительной хроматографии на силанизированной диатомной земле с помош,ью смеси метанола и воды (516 мл и 684 мл) в качестве мобильной фазы и изооктанола и хлороформа (60 мл и 60 мл) в качестве неподвижной фазы. Набивку колонки (500 г) смешивают с 45 мл неподвижной фазы и загружают в колонку в виде шлама с мобильной фазой. Смесь эпимерных й)-нор-РОР2 кислот растворяют в 15 мл неподвижной фазы и смешивают с дополнительным количеством (12 г) набивки колонки. Полученную массу загружают в колонку. Затем колонку элюируют мобильной фазой, причем собирают фракции по 50 мл элюата. Фракции элюата, содержащие бетаэпимер собирают вместе, выпаривают и получают (0-НОр-РСР2 .

Описанным способом, но применяя вместо (й-нор-РСР2, co-HOp-PGFi, (о-нордигидро-PGFj, о)-нор-РОРз, u)-roMo-PGFi, CL)-roMo-PGF2, o)-гoмoдигидpo-PGFь co-roMO-PGFs, их диэтиловые эфиры, а также a-Hop-PGFs и диацетаты каждого из них, а также диацетат ш-норPGF2, диацетаты метиловых эфиров каждого из них, а также co-Hop-PGFs, получают со-норPGFip, й)-нopди.гидpo-PGFlз, co-HOp-PGFs,, co-roMo-PGFi3, ai-roMo-PGF23 , ю-гомодигидроPGFip, (o-roMO-PGFs, метиловые эфиры каждого из них, а также w-HOp-PGFga , диацетаты каждого из аналогов PQP , а также со-норPGFs, диацетаты метиловых эфиров каждого из аналогов PGFp , а также to-Hop-PGF2, соответственно.

Пример 2. Метиловый эфир w-HOp-PGFa (формула 1 : К1 метил, Ra и , т 0, Z -СН2--СНз-).

10 мг (й-нор-РОР2р растворяют в смеси метанола и диэтилового эфира (1:1). Добавляют диэтиловый раствор диазометана (1 г) и смеси дают стоять при 25°С в течение 5 мин. Затем реакционную смесь выпаривают досуха и получают метиловый эфир (o-HOp-PGF2.

Способом, описанным в примере 2, но применяя вместо диазометана, диазоэтан, диазобутан и 1-диазо-2-этилгексан, получают этиловый, бутиловый и 2-этилгексиловый эфир, соответственно. По способу из примера 2 tt -Hop-PGF, (й-нopдигидpo-PGFlэ, co-HOp-PGFa, co-roMo-PGFi,; ,. (B-roMO-PGF23, о -гомодигидроPQFip, Q)-roMo-PGF3 , диацетать и триацетаты каждого из них, а также (o-Hop-PGF2p, u)-Hop-PGF2, (o-HOp-PGFi, сй-нордигидро-PGFi, co-Hop-PGFs, (й-гомо-PGFi, ft)-roMo-PGF2, coгомодигидро-PGFi, ra-roMO-PGFs и диацетаты

каждого из них превращают в соответствующий метиловый, этиловый, бутиловый и 2-этилгексиловьш эфиры.

Пример 3. a)-Hop-PGF2,3 триацетат (формула 1 : Ri H, R2 и Rз aцeтил, от 0,

).

10 мг cu-Hop-PGF2,3 смешивают с 3 мл уксусного ангидрида н 3 мл пиридина, смеси дают стоять при 25°С в течение 18 час. Затем реакционную смесь охлаждают льдом, разбавляют

водой и подкисляют разбавленной соляной кислотой до . Затем смесь трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракты соединяют и промывают разбавленной соляной кислотой, разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем диэтиловый эфир выпаривают и получают триацетат co-Hop-PGF23.

Описанным в примере 3 способом, но заменив уксусный ангидрид пропионовым, изомасляным и ангидридом гексановой кислоты, получают соответствующие трикарбоксиацилпроизводные co-Hop-PGFsp. По способу из того же примера 3 co-Hop-PGFjp, ш-нордигидроPGFi3, ff)-Hop-PGFs3 , w-roMO-PGFi3, ю-гомоPGFaj , ю-гoмoдигидpo-PGFl|з, co-roMO-PGFa. их метиловые эфиры, а также метиловый эфир co-Hop-PGF2 превращают в соответствующие триацетаты, трипропионаты, триизобутираты и тригексаноаты.

По способу из примера 3 ш-нордигидроPGFi, (u-Hop-PGFi, (o-Hop-PGF2, co-Hop-PGFa, со-гомодигидро-PGFi, o)-roMo-PGFi, й-гомоPGF2, (o-roMo-PGFs и их метиловые эфиры превращают в соответствующие триацетаты, трипропионаты, триизобутираты и тригексаноаты.

По способу из примера 3 диацетаты и-нор

PGFij, o -нopдигидpo-PGFIp, cu-HOp-PGF2i3s

(u-Hop-PGFs, , (й-гoмoдигидpo-PGF |з, оз-гомоPGFij, a)-roMO-PGF2|3 и (o-roMO-PGFs превращают в соответствующие триацетаты, пропионат-диацетаты, бутират-диацетаты и гексаноаты.

Пример 4. Натриевая соль w-HOp-PGFz

(формула 1: Ri Na+ Ra и R3 H, , Z- -СНа-СНа-).

10 мг u)-Hop-PGF2 растворяют в 10 мл смеси воды и этанола (1 : 1). Раствор охлаждают до и нейтрализуют эквивалентным

количеством 0,1 н. раствора едкого натра. После выпаривания досуха получают натриевую соль cu-Hop-PGF2,3. Этим же способом, но применяя едкое кали, гидроокись кальция, гидроокись тетраметиламмония и гидроокись

бензилтриметиламмония вместо едкого натра, получают соответствующие соли co-Hop-PGF2. По способу из примера 4 все другие аналоги PGF и диацил- и триациланалоги PGFp указанные выще превращают в соответствуюметиламмониевые и бензилтриметиламмониевые соли.

Предмет изобретения Способ получения новых аналогов простагландина Fp общей формулы

НН

где А- ,С Сили-(СН2)5-группа,

(СН,),

В-(СН2)2, или -Z-(СНг) ж-группа, в которой т-О или 2,

Z - СН2-СН2- или цис-СН СН-группа,

RI - водород или алкил с одним-восемью

атомами углерода,

R2 - водород или алканоил с одним-восемью атомами углерода,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

10

СНг-В- CHi

15

где RI, R2, А, В, m и Z имеют указанные значения, подвергают восстановлению по карбо20 нильной группе с последующим выделением целевого продукта известными приемами.