или его зеркальный изомер или рацемат этой формулы, где RI, D, R2, X и Y имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с силилирующим агентом, полученное при этом оптически активное соединение структурной формулы III .с.н.((:н,|,-с-ок, - - ij Х- C-CH,r(CH,,.iCHj ( D или его зеркальный изомер или рацемат формулы III, где А означает метил или фенил, Rs - это водород или метильпая группа или -Si-(А)з, где А имеет указанное выше значение, а D, X и Y имеют указанное выше значение, окисляют в соединение структурной формулы IV СНг-У-{СН),-С-ОК; X-C-CH.-lCHj CH, или его зеркальный изомер или рацемат формулы IV, где X, D, Ra, Нз и Y имеют указанное выше значение, после чего его гидролизуют в целевой продукт и выделяют известными приемами. Предлагаемый способ позволяет силилировать соединения формулы П, имеющие две вторичные и одну третичную гидроксильную группу, предпочтительно в положение С-11. Для силилирования применяют обш,еизвестные силилируюш.ие агенты и реакцию проводят преимуш,ественно при температуре от -35 °до -50°С. При более высокой температуре идет также частичное силилирование С-9-гидроксильных групп, нри более же низких температурах скорость силилирования сильно снижается. Реакцию проводят при исключении влажности воздуха, например, в атмосфере азота, обычно в растворителе (ацетон или дихлорметан). Сам силилирующий агент, применяемый в избытке, может служить также жидкой средой для проведения реакции. Обыкновенно реакция продолжается несколько часов, причем ее следует прекращать, когда С-11-гидроксильные группы силилированы, в целях избежания побочных реакций. За ходом реакции обычно следят с помош,ью тонкослойной хроматографии, применяя общеизвестные методы. Для снлилирования преимущественно используют четырехкратный избыток силилирующего агента. Если RI в соединениях формулы II является водородом, то -СООН может быть частично или полностью переведена в -СОО- -Si-(А)з с использованием для этого дополнительного силилирующего агента, а затем гидролизована в целевой продукт. Для окисления соединений формулы III в соединения формулы IV используют обычные окислители, например карбонат серебра на целите, и процесс проводят при -10flO°C. Гидролиз соединений формулы IV в целевые соединения осуществляют с помощью воды с добавлением каталитических количеств органической кислоты. Ниже даны примеры, поясняющие способ. Все температуры даны в стоградусной шкале. ИК-спектры поглощения получены с помощью инфракрасного спектрофотометра Перкин-Эльмера модели 421. Применялись неразбавленные пробы жидкостей и масел, а также минеральное масло (нуйол). HMR-cneKTpbi получены с помощью спектрометра Varian А-60 с применением тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта и нижеуказанных растворителей, масс-спектры - с помощью масс-спектрометра с ТО-4 источником (ионизационный вольтаж 70 эв). Рассол означает в данном описании водный насыщенный раствор хлористого натрия. Пример 1. 15-Метилпростагландин-Р2с (РСР2а )-11-триметилсилиловый эфир, метиловый сложный эфир (структурная формула 1П: А-метил, Rs - метил, X - транс-СП СН, Y -ч«с-СН СН-. 2 млN - триметилсилилдиэтиламина (TMSDEA) медленно добавляют в смесь 0,5 г метилового сложного эфира 15-метилPGF2o; и 20 мл ацетона, охлажденного предварительно до -45°С, затем смесь выдерживают в атмосфере азота. За реакцией следят с помощью тонкослойной хроматографии, температуру реакции поддерживают между -40 и -45°С в течение 1 час, после чего смесь разбавляют 80 мл диэтилового эфира, предварительно охлажденного до -78°С. Раствор промывают 200 мл холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия; эфирный экстракт промывают рассолом, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют, получая названное соединение в виде светло-желтого масла (0,6 г), которое со временем кристаллизуется, т. пл. 33-35°С; ИК-спектр поглощения: 3400, 2900, 1730, 1430, 1360, 1240, 1140-1200, 970 и 830-900 см-i; HMR-cneKTp: сигнал при 0,1, 0,7-2,8 (мультиплет), 1,3, 3,7 3,8-4,3 (мультиплет) и 5,2-5,7 (мультиплет); масс-спектр: при 439, 436, 418 и 383.
Пример 2. (Структурная формула IV
А - метил,
В -Ш ОН
Ra - метил,
Х - транс-СН СЕ,
цис-СН СН).
Раствор метилового сложного эфира 15-метил - PGFzci -11 - триметилсилильного эфира (пример 1, 0,6 г) в 15 мл дихлорметана добавляют в реактив Коллинса, полученного из трехокиси хрома (1,0 г) и пиридина (1,6 г) в 50 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. Смесь размешивают 0,5 час при , затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и получают названное соединение в виде темно-желтого масла (0,57 г); ИК-спектр поглощения: 3400, 2900, 1730, 1720, 1360, 1240, 1140-1200, 970, 830-900 см-1; масс-спектр 473, 434 381 и 362. Пример 3. Метиловый сложный эфир
15-метил- D-CHg U
(структурная формула I RI - метил, X -гранс-СН СН, Y -г{ыс-СП СП).
Раствор метилового сложного эфира 15-метил - РОР2а -11 - триметилсилилового эфира (пример 2) в 30 мл метанола смешивают с 15 мл воды при и размешивают около 1/4 час. Смесь распределяют между диэтиловым эфиром и 2 М. бисульфатом натрия. Эфирный экстракт промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют, получая вешество, содержащее названное соединение в виде светло-желтого масла (0,43 г). Вещество подвергают хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента 5, 10, 15 и 20%-ный ацетон в дихлорметане. Эти фракции, содержащие названное соединение и свободные от исходного материала и примесей, соединяют и концентрируют, получая названное соединение; ИК-спектр поглощения: 3300, 1728, 1710, 1635, 1150 см-; ЯМК-спектр при 0,2-2,8 (мультиплет), 1,3, 3,6, 3,8-4,3 (мультиплет) и 5,2-5,7 (мультиплет); масс-спектр при 362, 344, 309 и 291.
Пример 4. Триметилсилиловый сложный дфир 15-метил-РОР2а -11-триметилсилилового эфира. (Структурная формула III)
СНз ОН
А - метил, D-
Кз--51-(СНз)з,
X -гра«с-СН СН,
Y -цмс-СН-СН,
и 11 - триметилсилильный эфир 15-метил(структурная формула X; Rs - водород, А, D, X, Y имеют указанное выше значение).
2 мл N-триметилсилилдиэтиламина медленно добавляют в смесь 15-метнл-РСР2г (0,5 г) и 20 мл ацетона, предварительно охлажденного до -30°С в атмосфере азота. Температуру реакции поддерживают при -J30°C в течение 2 час, после чего смесь концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографии, элюируя О-50%-ным ацетоном в дихлорметане. При концентрации
фракций получают два названных соединения
и в виде дополнительной фракции небольшое
количество 9,11-бис-(триметилсилил)-эфира15-метил-РСР2а .
Пример 5. Л етиловый сложный эфир
15-метил-РОР2с -11-трифенилсилилового эфира (структурная формула III)
ч
А - фенил, СН, ОН
R - метил,
X -гранс-СН СН,
- цис-СН СН.
Растзор 0,05 г метилового сложного эфира 15-метил-РОР2а -хлортрифенилсилана (0,1 г) и 5 мл безводного пиридина размешивают при 25°С в атмосфере азота, за ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Через 2 час добавляют приблизительно 5 мл воды, затем смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водным бисульфатом натрия, насыщают водным бикарбонатом натрия и рассолом и высушивают над сульфатом натрия, после чего концентрируют. Остаток подвергают силикагельной хроматографии. Содержащие согласно тонкослойной хроматографии требуемое соединение фракции (свободное от исходных
веществ и примесей) объединяют и концентрируют, получая названное соединение.
Пример 6. Метиловый сложный эфир 15-мeтил-15(R)-PGP2 (структурная формула I)
ОН
R - метил, Х - транс-СН СН, У-Ч«с-СН СН.
А. Аналогично примеру i, но заменяя метиловый сложный эфир 15-метил-РОР2а метиловым сложным эфиром 15-мeтил-15(R)-PGP2a, получают метиловый сложный эфир 15-метил15(R)-PGP2a-11-триметилсилилового эфира в виде желто-оранжевого масла с Rf 0,6 (путем тонкослойной хроматографии на силикагельных пластинах; элюент: система этилацетата-скеллисольва В, 1 : 1).
Б. Аналогично примеру 2, но заменяя метиловый сложный эфир 15-мeтил-PGP2x-11-триметилсилилового эфира продуктом вышеприведенной ступени, получают метиловый сложный эфир 15-мeтил-15(R)-PGP2-l 1-триметилсилилового эфира в виде темно-желто-оранжевого масла с Rf 0,7 (путем тонкослойной
хроматографии на силикагелевых пластинах; элюент: система этилацетата-скеллисольва В, 1:1).
В. Аналогично примеру 3, но заменяя метиловый суюжный эфир 15-метил-РОР2-11-триметилсилилового эфира продуктом вышеприведенной ступени, получают названное соединение в виде темно-желтого масла с Rf 0,5 (путем тонкослойной хроматографии на силикагельных пластинах с применением в качестве элюента этилацетата).
Предмет изобретения
Способ получения оптически активных соединений простагландинового ряда структурной формулы I
О
/,H,-Y4CH,)
((
х-с- II р
НО
или рацематов формулы I или их зеркальных изомеров,
где X означает 7/Е7анс-СН СН-;
Y -цис-СН СН-, а D означает
х
или
R, ОН
где
R2 - метил; Rj представляет собой водород или метил, отличающийся тем, что, с-целью увеличения выхода целевого продукта, оптически активное соединение структуриой формулы II
.
( - с - OR
II
-х-с-((;н,),сн,
НО
Б
или его зеркальный изомер или рацемат этой формулы, где RI, D, Rg, X и Y имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с силилируюшим агентом, полученное при этом оптически активное соединение структурной формулы III
он о
..%-Y-(CH,),J-OR,
III
(A)3-SiO - -СН2-(СН,),СНз
D
или его зеркальный изомер или рацемат формулы III, где А означает метил или фенил, Rs - это водород или метильная группа, или -Si-(А)з, где А имеет указанное выше значение, а D, X и Y имеют указанное выше значение, окисляют в соединение структурной формулы IV
О
О
CH,-Y-(CH,),,-C-OR
3
IV
Х-С-СН,-(СН2),СНз D
или его зеркальный изомер или рацемат формулы IV, где D, R2, Rs X и Y имеют указанное выше значение, после чего его гидролизу-, ют в целевой продукт и выделяют известными приемами.
