СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛОКСИАЛКИЛГЕТЕРОЦИКЛИ-ЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Советский патент 1974 года по МПК C07D403/12 C07D413/12 C07D417/12 

1

Предлагается способ получения новых ацилсксиалкилгетероциклических соединений, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ получения ацилоксиалкилгетероциклических соединений, основанный на известной в органической химии реакции ацилирования гетероциклических соединений, позволяет получать новые соединения, проявляющие повышенную биологическую активность по сравнению с ближайшими аналогами.

Способ получения ацилоксиалкилгетероциклических соединений общей формулы 1

/И)к

с о - NIy-Az- OB 2

роил, тридеканоил, миристолил, пентадекаиоил, пальмитоил, гептадеканоил, стеароил, олеил, линолоил, линоленоил, нонадеканоил, арахидоил), фенил-пизший-алканоил (фенацетил, фенилпроиионил), бензил, в котором фенильиое ядро может быть замещено не более, чем тремя атомами галогена или тремя низшими алкильными группами, или тремя низшими алкоксигруппами;

п 2,

или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы 2

А-

-О

АГ СООН

где А2, R2 и n имеют указанные значения, или с его солью с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде соли.

Термин «низший означает группу, содержащую 1-6 атомов углерода, а термин «высщий алифатический ацил - насыщенную и ненасыщенную группу, например линолоил, линоленоил.

Примерами реакциониоспособиых производных соединения 2 являются галогенангидрид кислоты (хлорангидрид, бромангидрид), ангидриды кислот (ангидрид алкилфосфорной кислоты, ангидрид ароматической карбоксикислоты), амиды кислот (амид кислоты с имидазолом, амид кислоты с 4-замещенным имидазолом), эфиры (метиловый эфир, этиловый эфир, цианметиловый эфир, п-питрофениловый эфир) и азиды. В случае использования соединения 2 обычно необходимо применять конденсирующий агент, например N, N-дициклогексилкарбодиимид, полифосфорыую кислоту, этилполифосфат, изопропилполифосфат. Обычно реакцию проводят в инертном растворителе (ацетоне, диоксаие, ацетонитриле, диметилформамиде, диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, хлороформе, этилендихлориде, тетрагидрофуране, этилацетате, пиридине). Если необходимо, в реакцию можно вводить основное вещество (карбонат щелочного металла, триалкиламин, пиридин). Обычно реакцию проводят или при комнатной температуре, или при охлаждении.

Пример. К раствору 1,3 г 5-хлор-2-оксо-3бензотиазолинилацетил-хлорида и 1,3 г карбоната кальция в 26 смз диметилформамида добавляют раствор 2,0 г пальмитоилоксиэтилпиперазина в 5 см диметилформамида. Смесь перемещивают в течение 5 час при комнатной температуре, после окончания реакции ее выливают в ледяную воду и повторно экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и затем высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и полученный осадок растворяют в этилацетате. Продукт хроматографически разделяют на алюминий, используя этилацетат, для получения (2-пальмитоилоксиэтил)1-пиперазинил карбонилметил-5-хлор-2-бензотиазолинона (0,7 г) в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 84-86°С.

Тем же самым способом могут быть получены следующие соединения:

- (лауроилоксиэтил) - 1 - пиперазииил) карбонилметил-5-хлор-2-бензотиазолинон (малеат, бесцветные кристаллы, т. пл. 168- 171°С);

(2-линолоилоксиэтил) -1 - пиперазинил карбонилметил-5 -хлор - 2 - бензотиазолинон, маслообразная жидкость (малеат, бесцветные кристаллы, имеющие т. пл. 150-152°С, разложение);

(2-стеароилоксиэтил)- 1 - пиперазинил карбонилметил - 5 - хлор-2 - бензотиазолинон (воскообразные кристаллы, т. пл. 74-76°С);

(2 - лауроилоксипропил)-1-пиперазинил карбонилметил-5 - хлор - 2 - бензотиазолинон (малеат, т. пл. 162-165°С);

(2-пальмитоилоксипропил) - 1 - пиперазинил карбонилметил-5-хлор-2 - бензотиазолинон (бесцветная пудра, т. пл. 94-95°С);

(2 - линолоилоксипропил)- -пиперазинил карбонилметил-5-хлор - 2 - бензотиазолинон, масло (малеат, бесцветные кристаллы, имеющие т. пл. 147-149°С, разложение);

(2 - пальмитоилоксиэтил)- - пиперазиЕил карбонилметил-5-хлор - 2 - бензоксазолиион (малеат, бесцветный порощок, т. пл. 72- 74°С);

З-метил-6-хлор - - (2 - вальмитоилоксиэтил)-1-пиперазинил -карбонилметил - 2-бензимидазолинон, т. пл. 97-98°С;

- (2-фенилацетоксиэтил) - 1-пиперазинил карбонилметил-5-хлор - 2 - бензотиазолинон (гидрохлорид, бесцветные чешуйки, т. пл. 206-207°С);

(2 - фенилацетоксипропил) - 1-пиперазинил карбонилметил - 5-хлор-2-бензотиазолинои (гидрохлорид, бесцветный порошок, т. пл. 250°С, разложение);

3 - {4 - 2 - (3,4,5 - триметоксибензоилокси) этил -1-пиперазинил}карбонилметил-5 - хлор2-бензотиазолинон (малеат, т. пл. 123- 130°С, разложение);

- (2 - пальмитоилоксиэтил)-1-пиперазинил карбонилметил-5 - трифторметил - 2-бензотиазолинон (бесцветные кристаллы, т. пл. 98-99°С);

- (2 - стеароилоксиэтил) - 1 - пиперазинил карбонилметил - 5 - трифторметил - 2 бензотиазолинон, бесцветные кристаллы, т. пл. 95-96°С).

Предмет изобретения

Способ получения ацилоксиалкилгетероциклических соединений общей формулы

.

А,-г;о-,

где Z - атом кислорода, серы, низшая алкилиминогруппа; AI и А2 - низший алкилен или низший алкилиден;

RI - атом водорода или галогена, или трифторметил;

R2 - высший алифатический ацил, фенилнизший-алканоил, бензил, в котором фенильное ядро может быть замещено не более, чем тремя атомами галогена или тремя низшими алкильными группами, или тремя низшими алкоксигруппами;

,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

/(CH,)N

а N-Aa-OBa

где Z, AI и Ri имеют указанные значения, или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с амином общей формулы

где А2, R2 и гг имеют указанные значения, или с его солью с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде соли.