1
Изобретен.ие относится к области получения новы.х гетероциклических соединений, которые могут найти применение в фармацевтической нромышленности.
Известен способ получения ацилоксиалкилсоединений общей формулы
/ ъ
А -СО-Н,
„ Къ,
где Z - сера или низшая ал.килиминогруппа, RI - водород, галоид, низший алкил или алкоксил, трифторметил, R2, Ra - водород, «изцйн 1 алкил, AI, А2 - низший алкилен, R - низший алкил, заключающийся в том, что соедииеиие общей формулы
I/Л-
A{-CO-:t
где RI, Z, АЬ АО, Ro, RS имеют указанные значения,, подвергают ацилироаанию ацилируюHUIM агентом, aanp iiMep хлорангидрида:М кислоты C1COR, где R имеет указанные значения. Продукты выделяют известным способом.
Используя общеизвестную реакцию ацилнрования оксисоеди нений, по предлагаемому
способу были получены новые ацилокоиалкил- гетероциклические соединения, обладающие улучшенным фар.мацевтическим действием по сравнению с известными аналогичными соединениями.
Описываемый предлагаемый способ получен ия ацило.ксиалкил-гетероциклических соединений общей формулы I
«
1
7/(СН2)„ч
A,-CO--N,,K-Ao-OR-2 AI II АО - низший алкилен или низший алкилидеи, RI - водород, галоген, трифторметнл, R2-ацил, выбранный из группы, состоящей 1ИЗ алпс)атическо1о ацила, име1ош,его 10 - 20 углеродных атомов, фенил - низшего алканоила или бснзоила, в которых бензольное ядро может иметь не более трех атомов галогена, не более трех низших алкнлов и/или не более трех алкоксилов, п 2 «ли 3; или их солс, заключается в том, что соединение общеГ формулы И (А -СО-К .N-A2-OK где Z, АЬ А2, Ri, п имеют указанные значения, или его соль, подвергают ацилированню соединенном R2OH{III), где Rj имеет указанные значения, или его реакционноспособным производным, преимуш,ественно хлора нгид|ридом кислоты. Полученный при этом продукт выделяют в свободном виде или в виде соли известными приемамок В качестве солп используемого как исходный продукт соединения R2-ОН используют гидрохлорид, гидробромнд, сульфат, ацетат, пикрат, цитрат, тартрат. Реакциовио-способныМ производным соединения R2-ОН могут быть галондангидрнд кислоты, ангидрнд кислоты, амггды, эфиры, азиды кислот. При использовании соединения III обычно требуется конденснруюший агент. Реакцию обычно проводят в среде ннертного растворнте,пя (ацетон, диоксан, ацетонггрил, ди метил форм а.мид, .ди метнл ацета м )1Д, диметилсульфоксид, хлороформ, этнлендихлорлд, тетрагидрофуран, эти,тацетат, пиридин). Температура реакции завнсит от иснользуе.мых исходнЕ,1х соединений, кондеисирующего агента и используемого растворителя. Приме-р 1. Раствор 3- 4- (2 - оксиэтил)1- пиперазиннл - карбонилметил-5-хлор-2бензотназолинона {15,0 г) н триэтиламина (16,6 г) в сухом хлороформе (330 см) выдерживают при 20°С и к нему по каплям дабавляют раствор пальмитоилхлорида (34,7 г) в сухом хлорофор.ме (60 см); добавление проводят при иеремешиваиии, в течение 2 час. Далее с.месь паремешивают еш,е 3 часа и после окончания реакции в нее добавляют 10%-мый водный раствор едкого натра (100 см) н воду (100 см). Слой хлороформа отделяют, промывают водой три раза, а затем сушат над безводным сульфатом магн)ш. Растворитель отгоняют и .полученный таким образом остаток перекристаллизовывают из смеси бензола и нефтяного бензина, получая (2- пальмитоилоксиэтил)- 1- пиперазинил карбонилметил- 5- хлор- 2- беизотиазолиион (14,0 г) в виде бесцветных хлопьевидных ч; Стиц с т. пл. 84--86°С. Пример 2. Раствор 3- 4- (2- оксииропил) - 1- пиперазинил - карбонилметил-5-хлор-2-б.еизотиазолииона (2,0 г) и трИэтиламина (1,1 г) в сухом хлороформе (20 см) выдерживают при 15 - 20°С при пере.мешивании. В него по каплям добавляют раствор пальмитоилхлорида (5,9 г) в сухом хлороформе (10 см), в течение 40 мин, н далее смесь перемешивают еще 4,5 час. После окончания реакции к реакционной смеси добав,гяют воду. Слой хлороформа отделяют, промывают водным раствором карбоната натрия три раза, а затем водой и сушат над безводным сульфатом .магния. Растворитель отгоняют и остаток хроматографируют на окиси алю.млния, нспользуя в качестве проявителя этилацетат. Полученный раствор выпаривают и получают 3- 4- (2- пальмитоилоксипропил) - 1ииперазивил - карбонил- 5 - хлор- 2- бензотиазолИНОн (0,9 г). Это вещество перекристаллизовывают из с.меси нефтяного бензина и бензо,1а, получая бесцветный порошок, с т лл. 94-95°С. Пример 3. Раствор 3- 4- (2- оксиэтил)-1-П:ипер.аэинил -«арбонилметил- 5-хлор -2бензотиазолинона (5,0 г) ;и .безводного «арбоната калия (3,89 г) в сухо;м хлороформе (100 с.м) выдерживают при 20-23°С при перемеШивании н к нему по каплям добавляют раствор стеароилхлорида (17,1 г) в сухом хлороформе (20 см) в течение 55 мин. Смесь перемешивают еще в течение 7 час и после окончания реакции слой хлороформа отделяют, промывают водой, а затем высушивают iia.i безводным сульфато.м .магния. Растворитель отгоияют при пониженном давлении, получай масло (8,3 г). Бензо.тьный раствор масла хроматографируют, получая :виовь масло (5,9 ). Полученное та.ким образом масло перекристаллизовывают из нефтяного бензина 4 раза, получая (2-стеаро:илоксиэтил)- 1пиперазннил - карбоиилметил-5-хлор-2- бензотиазол;1но1г, в виде бесцветных криста,1,тоз с т. пл. 74-76°С. П р 1И .м ер 4. Раствор 3- 4- (2- оксиэтил)- I- иинеразииил - карбоиилметил- 5- хлор- 2- бензотиазолииона (20,0 г) и пиридина (8,85 г) в сухом хлорофор.ме (250 см) выдерживают при 15-20°С при перемешивании. К ие.му по каплям добавляют раствор фенилацетил.хлорида (34,7 г) в сухом хлороформе (30 см) в течеиие 1 часа, а затем раствор еще пере.мешивают 3,1 час при комнатной температуре. После оконча ния реакции в реакционную смесь дабавляют водный раствор карбоната натрия. Слой хлороформа отделяют, промывают карбонато.м натрия и экстрагируют 10%-иой соляной кислотой. Слой соляной кислоты оставляют иа «очь, а зате.м выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получая 3- 4- (2- фенилацетоксиэтил) - 1- пиперазинил - карбонилметил- 5- хлор- 2- бензотиазо.лпион гидро.хлорнд в виде бесцветных хлопьевидных частиц с т. пл. 206 - 207°С.
Пример 5. Смесь 3- 4- (2- окснпропи.)-1- пиперазинил - карб0:нилметил- 5- хлор-2-бензотиазолииона (2,0 г) .и триэтиламина (0,55 г) в су.хом хлороформе (20 см) выдерживают при 20 - 25°С при перемешнваиии. 1 ней по каплям добавляют раствор феиилацетилхлорида (1,01 г) в сухом хлороформе (10 см) и смесь перемешивают еще 4 час при комнатной температуре. После окончаи-ия реакции в реакционную смесь добавляют воду. Слой хлороформа отделяют, промывают раствором едкого натра, водой, разбавлеиной соляной кислотой и опятьВОДОЙ, затем высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а оставшееся масло хроматографлруют на окиси алюминия бензолом. Элюент копДвноируют, получая масло (0,4 г) и к нему добавляют этанольиый раствор соляной кислоты. Осажденные кристаллы собирают фильтрацлей и перекристалл-изовЫВают из водиого раствора этанола, получая 3- 4- (2-фенил-ацетокоипроПИл)- 1- пиперазинИл - Карбопнлметил- 5- хлор- 2- бензотназолинонгидрох/юрид в виде бесцветного норошка с т. пл. 250°С (с разложениел).
Пример 6. С.месь 3- 4- (2- окоиэтил)-1- липеразинил - карбонилметил- 5- хлор- 2-бензотиазолинона (1,0 г), 3, 4, 5- триметокюибензоилхлорида (0,7 г) 1И безводного карбоната кал.Ия (0,2 г в диметилформа.мидс (20 с.м) перемешивают .при :комнат11ой температуре в течение 17 час. После окончания реакции реа1кционную смесь про.мывают водой и экстрагируют хлороформо.м. Экстракт высушивают, а растворитель отгоняют, остаток хроматографируЕОт на окиси алюминия, используя в качестве проявителя этилацетат. Полученный таким образо. поток выпаривают, а остаток растворяют в малом количестве сухого этанола и осаждают добавлением эфирного раствора малеиновой «ислоты. Осажденные кристаллы перекристаллизовывают из сухого этанола, получая 3- 4- (2- (3, 4, 5-триметоксибе«зоилокси) - этил - 1 - пинера.зинил - карбонилметил-5-хлор- 2- бензотриазолинон, малеат (0,3 г) с т. пл. 123 - 130°С (с разложением).
Пример 7. С.месь 3- 4- (2- оксиэтил)- 1-пиперазияил - карбонилметил- 5- хлор- 2-ббнзоксазолинона (1,0 г), пальмитоилхлорида (0,89 г), карбоната калия (0,41 г я сухого диметилформамида (0,5 см) перемешивают
в течение 3 час. После окончания реакции в реакционную смесь добавляют этилацетат и воду. Фракцию этилацетата промывают водой и ;высуш.ивают над безводным сульфато.м магния. Отогнав растворитель, получают (2- пальмитоилоксиэтил) - 1- пиперазивил - карбонллметил- 5- хлор- 2- бензоксазолинон (1,2 г). Это вещество перекристаллизовывают из нефтяного бензина и получают .бесцветный порошок с т. пл. 72 - 74°С
Пример 8. К раствору 3- метил - 6 --хлор1- 4- (2 -оксиэтил) - 1 - пиперазинил - карбонплметил- 2- бе;1зимидазоли.нон (0.35 г) в диметилацетамиде (7 см) добавляют карбонат калия (0.3 г). Далее к смеои добавляют раствор иальмитоилхлорида (0,3 г) в диметилформамидс (3 см). Полученную таким образо.м смесь псремен ивают еще 2 часа при комнатной температуре. После окончания реакции реакционную смесь промывают ледяной водой и экстраг;|руют этилацетатом неско,тько раз. Экстракт хорошо промывают водой и высушивают. Растворитель отгоняют, а остаток иерекр 1сталл 130Бывают из смеси бензола и м- гоксаиа, получая 3- метил- 6- хлор-1- 4- (2- пальмитоилоксиэтил)- 1- пиперазинил - карбоиилметил - 2- бензимидазолинон (0,25 г с т. пл. 97-98°С.
Пример 9. 3- 4- (2- лауроилоксиэтил)-1- пиперазинил - карбони,тметил- 5- хлор-2- бензотиазолино} (0.5 с) получают почти таким же способом, как было описано выше, по реакции 3- 4 (оксиэтил)- 1- пиперазипил - карбоп11лметил-5- хлор-2- бензотиазолиноиа (0,72 с ) с лауроилхлоридом (0,44 с. Это вещество превращают обычным методом в малеат и получают бесцветные кристаллы с т. пл. 168-171°С.
Пример 10. (2-Л11НОЛОИЛОКСИЭТИЛ)-1- П1шеразииил - карбопилметил- 5- хлор-2- бензотиазолинои (0,5 г), получают тем же самым способом, который описан выше, посредством реакции 3- 4- (2- оксиэтил)- 1- пипераз11нил - карбоиилметил- 5- хлор- 2- бензотиазолипона (0.74 г) с л)П10лоилхлоридом (0,8 г). Бесцвет1Ц 1е кристаллы малеата имеют т. пл. 150-152°С (разложение).
Пример 11.3- 4- (2- лауроплоксипропил)- 1-пиперазинил - карбопилметил- 5- хлор-2- бензотиазолиион (0,8 г, получают тем же самым способом, который описаи выше, посредством реакции 3- 4- (2- оксп-пропил)- 1-пиперазииил - карбопплметил- 5- хлор- 2-бензотиазолинона (0,9 г с лауроил.хлорпдом (0,64 г). Малеат имеет т. пл. 162-165°С.
Прпмер 12. 3- 4- (2- лииолоилокошропил)- 1- пиперазинил - карбонилметил- 5-хлор- 2- бензотиазолииои, получают тем же самым способом, который описап выше, посредством реакции 3- 4- (2- оксипропил) - 1-пиперазинил - карбонилметил- 5- хлоротиазолииона с лино,10илхлоридом.
Предмет изобретения
1. Способ получения ацилоксиалкил- гетероциклических соединений обшей
/(еНо),
rt
: Г-Ао-ОБ.7
А,- СО-,
где Z - сера, кисло юд,
низшая алкилимпиогруппа А и А2-inisuiHfl алкилен или низший а.чкилнден,
RI - водород, галоген или трифтор.метил, R2-ацил, выбраииый из группы, состоящей из алифатического ацила, ИМеюидего 10- -20 углеродиых атомов, фенпл-иизшего алкаиоила или бензоила, . в которых бе)13ольвое ядро .может иметь ие более трех атомов гало1еиа, не более трех иизш«х алкилои и/или пе более трех иизших алкоксилов, п 2 или 3; 1ли их солей, отличающийся тем, что соедииеиие обшей формулы
(СН,1
|
/
CO-N
где Z, А, А2, RI и п - имеют указанные значеиия, или его соль, подвергают ацилироваипю ацилирующнм агентом Ro ОН, где R2 имеет указанные значения, нлн его реаки-ионносиособиым нроизводиым, после чего полученное соединение выделяют нли преврашают в соль известиыми приемами.
2. Способ по и. 1, отличающийся тем. что в качест;5е ацилирующего агента используют хлораигидрид кислоты.
