1
Изобретение относится к новому способу получения пиримидо- 5,4-6 1,4 -оксазинонов-7, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности как промежуточное продукты.
Известен способ получения производных 8Н-пиримидо- 5,4-6 1,4 -оксазинона-7 взаимодействием 5-окси-6-аминопиримидинов с этиловыми эфирами а-галоидкарбоновых кислот в присутствии этилата натрия в спиртовой среде. Однако при этом способе используют эфиры а-галоидкарбоновых кислот, которые, в свою очередь, получают обычно из соответствующих кислот.
Предлагаемый способ получения 8П-пиримидо- 5,4-& 1,4 -оксазинонов-7 общей формулы
заключается в том, что 5-окси-6-аминопиримидин общей формулы
R
Off
(II)
NHo
где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с а-галоидкарбоновой кислотой общей формулы
Hfll-C-COOH
А
(III)
где R, R R2 и R имеют указанные значения, без выделения или с выделением из реакционной среды подвергают циклизации с носледующим выделением целевых продуктов известными приемами.
Выход целевых продуктов составляет 60- 80%.
Реакцию соединений II с соединениями III обычно проводят в воде или в органическом растворителе, преимущественно в спиртах, в присутствии щелочного агента, например карбоната или гидроокиси щелочного металла или алкоголята щелочного металла.
В качестве первичного продукта реакции образуются натриевые соли соединений IV, которые уже при нейтрализации кислотами циклизуются в целевые продукты I. Поэтому для увеличения выхода продуктов I промежуточные кислоты IV можно не выделять, а после нейтрализации избытком уксусной кислоты непродолжительным нагреванием сразу циклизовать в целевые продукты, что значительно упрощает процесс синтеза.
С хлоруксусной кислотой реакцию проводят в воде в присутствии щелочи. В этом случае образуются устойчивые 6-амино-5-карбоксиметилоксипиримидины, которые легко выделяются в свободном состоянии и могут представить интерес как исходные вещества для синтеза различных производных пиримидина.
Циклизацию соединений IV в соединения I также осуществляют взаимодействием с водоотнимающим средством. Для этой цели наиболее подходящими являются ангидриды кислот, предпочтительно уксусный ангидрид.
Пример 1. 2-Л1етил - 4-хлор-6,7-дигидро8Н-пиримидо- 5,4-6 1,4 -оксазиноп-7.
А. Раствор из 3,2 г (0,02 моль) 2-метил-4хлор-5 - окси-6 - аминопиримидина;1,9 г
(0,02 моль) хлоруксусной кислоты; 1,6 г (0,04 моль) NaOH в 15 мл воды кипятят 5 час, охлаждают, подкисляют копцентрированной НС1 до рН 2-3, осадок отделяют, промывают водой.
Получают 2,9 г (66,7%) 2-метил-4-хлор-6амино-5-карбоксиметилоксипиримидина, который переосаждают разбавленной ПС1 из раствора щелочи; т. пл. 163-164°С (разложение).
Найдено, %: С 38,32; Н 3,80; С1 16,23; N 19,39.
С7Н8С1Мз04.
Вычислено, %: С 38,63; Н 3,71; С1 16,28; N 19,31.
Б. Суспензию из 0,98 г 2-метил-4-хлор-6амино - 5 - карбоксиметилоксипиримидина в 15 мл уксусного ангидрида кипятят 1,5 час, упаривают досуха, остаток растворяют в 150 мл эфира, встряхивают с углем, фильтруют, маточный раствор упаривают до 10мл.
Получают 0,7 г (77,8%) 2--метил-4-хлор-6,7дигидро-8Н - пиримидо- 5,4-& 1,4 -оксазипона-7, т. пл. 170-172°С.
Вещество не имеет депрессии температуры плавления с образцом, полученным предлагаемым способом.
Пример 2. 2-Метил-4-окси-6,7-дигидро8Н-пиримидо- 5,4-& 1,4 -оксазинон-7.
А. Раствор из 3,54 г (0,02 моль) 2-метил4,5-диокси - 6 - аминопиримидина;1,9 г
(0,02 моль) хлоруксусной кислоты и 2,4 г (0,06 моль) NaOH в 50 мл воды кипятят 3 час, по охлаждении подкисляют концентрированной НС1 до рН 3-4, осадок отделяют, снова растворяют в 1 ц. NaOH и подкисляют концентрированной HCi до рН 2-3.
Отфильтровывают 2,38 г (60%) 2-метил-4окси-6 - амино - 5 - карбоксиметилоксипиримидина, который кристаллизуют из воды; т. пл. 350°С
Найдено, %: С 41,84; Н 4,92; N 20,84.
C7H9N304.
Вычислено, %: С 42,21; Н 4,56; N 21,09.
Б. Суспензию из 1,58 г 2-метил-4-окси-6амино - 5 - карбоксиметилоксипиримидииа в 20 мл уксусного ангидрида кипятят 2 час, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают спиртом.
Получают 1,22 г (85%) 2-метил-4-окси-6,7дигидро-8Н - пиримидо- 5, 1,4 -оксазинона-7, который сушат в вакуум-эксикаторе при 100°С; т. нл. 350°С.
ИК-спектры данного образца и полученного по предлагаемому способу идентичны.
Пример 3. 2,6-Диметил-4-хлор-6,7-дигидро-8Н-пиримидо- 5,4-Ь 1,4 -оксазинон-7.
К этилату натрия (из 0,025 г-а натрия в 10 мл абсолютного спирта) прибавляют 0,01 моль 2-метил-4-хлор-5-окси-6-аминопиримидина, а затем 0,015 моль а-бромпропионовой кислоты, нагревают 4 час при 60-65°С
(при 80°С в бане), спирт отгоняют досуха, к остатку прибавляют 10 мл воды и 3 мл уксусной кислоты, нагревают до кипения, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают 5 мл воды.
Получают 1,89 г (88,8%) 2,6-диметил-4хлор - 6,7-дигидро - 8Н-пиримидо- 5,4-6 1,4 оксазинона-7; т. пл. 164-166° С. После кристаллизации из эфира т. пл. 168,5- 170,5°С.
Вещество пе имеет депрессии температуры плавления с образцом, полученным известным способом.
Пример 4. 2-Метил-4-хлор-6-этпл-6,7-дигидро-8Н-пиримидо- 5,4-Ь 1,4 -оксазиион-7.
К этилату натрия (из 0,025 г-а натрия в 20 мл абсолютного спирта) прибавляют 0,01 моль 2-метил-4-хлор-5-окси-6-аминопиримидина, а затем 0,015 моль а-броммасляной кислоты, нагревают 3 час при 60-70°С, спирт
упаривают досуха, к остатку прибавляют 100 мл воды и 3 мл уксусной кислоты, нагревают до кипения, охлаждают в холодильнике, осадок отделяют. Получают 1,86 г (82%) 2-метил-4-хлор-6этил-6,7 - дигидро-8Н - ппримидо- 5,4-6 1,
