СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗО- Советский патент 1974 года по МПК C07D487/04 

1

Изобретение относится к области получения новых соединений, содержащих имидазольный и индольный циклы, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения линейных имидазоиндолов путем гидрирования индола до индолина с последующим ацетилированием последовательным введением двух нитрогрупп, либо нитрогруппы и аминогруппы, либо двух аминогрупп в положения 5 и 6 (т. е. в бензольное кольцо индолина) с последующим синтезом имидазольного кольца различными известными способами, и, наконец, дегидрированием.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении ангулярных имидазоиндолов.

Предлагают способ получения замещенных имидазо-(4,5-е)-индолов, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, что на замещенный 5(6)-гидразинобензимидазол действуют карбонильным соединением и промежуточно образующийся гидразон подвергают перегруппировке Фищера.

В качестве карбонильного соединения используют, например, метилэтилкетон, циклогексанон, фенилэтилкетон, циклогептанон.

Строение полученных соединений доказано элементарным анализом и ИК- и ПМР-спектрами. В ИК-спектре имидазо-(4,5-е)-индолов появляется полоса поглощения в области 3400 , соответствующая поглощению VNH-ГР ТШЫ индольного кольца. Ангулярность структуры подтверждается наличием в спектре ПМР расщепления, характерного для орто-взаимодействующих протонов. Пример 1. 4,5-Диметилимидазо-(4,5-е)-индол.

К смеси 72,93 г (0,33 моль) дигидрохлорида 5(6)-гидразинобензимидазола и 31,5 мл (0,35 моль) метилэтилкетона приливают 150 мл воды и нагревают на паровой бане

в течение 6 час, охлаждают, осадок отфильтровывают, маточник упаривают на две трети и после добавления эфира и соляной кислоты (по 20 мл) получают дополнительное количество продукта, который объединяют с ранее

полученным осадком, и промывают спиртом. Перекристаллизовывают из 280 мл воды с активированным углем, добавляя после охлаждения раствора 20 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сущат в вакууме над окисью кальция и пятиокисью фосфора. Получают длинные тонкие иглы белого цвета. Выход 63,10 г (74,2%), т. пл. 269-272°С. Найдено, %: С 50,71, Н 6,34, N 16,75.

CiiH,iN3-HCl-2H20;

.-.««.

..- . -;

Вычислено, %: С 51,26; Н 6,26; N 16,31.

39,84 г гидрохлорида 4,5-диметилимидазо(4,5-е)-индола растворяют в 500 мл воды и осторожно подщелачивают концентрированным аммиаком до рН 9-10. Осадок отфильтровывают, промывают водой (40 мл) и сушат в вакууме над нятиокисью фосфора. Получают кристаллы белого цвета.

Выход 28,37 г (99%); т. пл. 240-242°С (из спирта).

Найдено, %: С 71,55; Н 6,14; N 22,52.

СцНцЫз

Вычислено, %: С 71,32; Н 5,99; N 22,69.

ИК-спектр, VNHиндoльнaя, СМ-: 3382 (вазелиновое масло); 3467 (хлороформ).

Пример 2. 4,5-Тетраметиленимидазо(4,5-е)-индол.

Смесь 4,42 г (0,02 моль) дигидрохлорида 5(6)-гндразинобензимидазола, 2,0мл (0,2 моль, 1,95 г) циклогексанона и 0,3 мл концентрированной соляной кислоты в 10 мл воды кипятят в течение 5,5 час, охлаждают, добавляют эфир, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 15 мл воды с активированным углем, добавляя после охлаждения раствора 1 мл кониентрированной соляной кислоты. Мелкокристаллический осадок белого цвета отфильтровывают, промывают эфиром, спиртом и сушат в вакууме над окисью кальция и пятиокисью фосфора.

Выход 3,31 г (58,3%); т. пл. 304-308°С.

Найдено, %: С 58,38; Н 6,15; N 15,76; С1 13,82;

CjsHisNs-HCl-HsO

Вычислено, %: С 58,75; Н 6,07; N 15,81; С1 13,34.

Осторожным иодш елачиванием водного раствора гидрохлорида 4,5-тетраметиленимидазо(4,5-е)-индола концентрированным раствором аммиака получают основание в виде кристаллов белого цвета; т. пл. 236-238°С.

Найдено, %: С 71,01; Н 6,11; N 18,94;

CisHisNs-VzHaO

Вычислено, %: С 70,88; Н 6,40; N 19,08.

ИК-спектр, VNH индольная; см-; 3416 (вазелиновое масло); 3463 (хлороформ).

Пример 3. 4,5-Триметиленимидазо-(4,5-е).индол.

3,70 г (0,0167 моль) дигидрохлорида 5(6)гидразинобензимидазола и 1,40 г (0,0167 моль) циклопентанона растворяют в 7 мл воды, нагревают на паровой бане в течение 25 мин, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают спиртом и перекристаллизовывают из смеси 40 мл воды и 10 мл спирта с активированным углем. Осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат в вакууме над окисью кальция и пятиокисью фосфора. Получают белые длинные иглы.

Выход 1,43 г (37%), т. пл. 291-293°С (в запаянном капилляре).

При осторожном подш,елачивании теплого (40°С) раствора 0,85 г гидрохлорида 4,5-триметиленимидазо-(4,5-е)-индола в 90 мл воды концентрированным аммиаком до рН 9-10

425906

получают основание в виде кристаллов белого цвета.

Выход 0,67 г (9и%); т. пл. 271-273°С (в запаянном капилляре).

5 Найдено, %; С 72,80; Н 5,69; N 20,99. CiaHiiNs

Вычислено, %: С 73,07; Н 5,62; N 21,31. ИК-спектр, Уныпыдольная, 3400 (вазелиновое масло).

10 Пример 4. 1-1 -оксиэтил-4,5-диметилимидазо- (4,5-е) -индолгидрохлорид.

К суспензии 6 г (0,034 моль) дигидрохлорида 1-оксиэтил-5-гидразинобензимидазола в 15 мл воды добавляют 3 мл (0,04 моль) ме15 тилэтилкетона, полученный раствор кипятят с обратным холодильником 4 час. Отфильтровывают выпавший при охлаждении осадок, промывают холодным ацетоном. Получают белые иглы.

0 Выход 4,67 г (78%); т. пл. 270-271°С (из этанола).

Найдено, %: С 58,73; Н 5,74; N 15,42. CiaHisNaO-HCl

Вычислено, %: С 58,76; Н 6,06; N 15,80. 5 Пример 5. 1-л-оксиэтил-4-метил-5-фениламидазо- (4,5-е) -индол- i -гидрохлорид.

К раствору 4,7 г (0,018 моль) дигидрохлорида 1-оксиэтил-5-гидразинобензимидазола в 40 .мл воды добавляют 3 мл (0,022 моль) фе0 нилэтилкетона и кипятят в течение 20 час. Охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок, промывают небольшим количеством воды, ацетоном. Получают белые, шелковистые иглы.

5 Выход 3,86 г (57%); т. пл. 254-255°С (из этанола).

Найдено, %: С 66,30; Н 5,20; N 12,90. CisHijNaO-HCl

Вычислено, %: С 65,95; Н 5,23; N 12,. 0 Пример 6. 2,4,5-Триметилимидазо-(4,5-е)индол.

Смесь 2,35 г (0,010 моль) дигидрохлорида 2-метил-5 (6) -гидразинобензимидазола и 1,0 мл (0,011 моль) метилэтилкетона растворяют в 5 15 мл воды, нагревают на паровой бане 4 час, охлаждают. Осадок отфильтровывают, промывают 10 мл ацетона и сушат в вакууме над СаСЬ. Получают белого цвета мелкие призмы из разбавленного этанола.

0 Выход 2,32 г (99%); т. пл. 325-329°С (в запаянном капилляре). Найдено, %: С 60,74; Н 6,12; N 17,88. CisHisNs-HCl

Вычислено, %: С 61,13; Н 5,99; N 17,83. 5 2,32 г гидрохлорида 2,4,5-триметилимидазо(4,5-е)-индола растворяют в 100 мл воды. Раствор очищают активированным углем и осторожно подщелачивают аммиаком до рН 7-8. Осадок отфильтровывают, промыва0 ют 50 мл воды и сушат в вакууме над СаСЬ. Получают белого цвета иглы (из разбавленного спирта).

Выход 1,10 г (55,8% в пересчете на гидразин); т. пл. 247-250°С (в запаянном капилляре).

Найдено, %: С 72,40; Ы 6,54; N 21,02.

Ci2Hi3N3

Вычислено, %: С 72,33; Н 6,57; N 21,09.

Предмет изобретения

Способ получения замещенных имидазо(4,5-е)-индолов, отличающийся тем, что

на замещенный 5(6)-гидразинобензимидазол действую карбонильным соединением, например метилэтилкетоном, и промежуточно образующийся гидразон подвергают перегруппнровке Фишера с последующим выделением целевого продукта известными нриемами.