СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗОЛОВ Советский патент 1974 года по МПК C07D263/32 

Изобретение относится к новому способу получения оксазолов, которые являются промежуточными продуктами в приготовлении лекарств, красителей, пластмасс, в частности сополимеров винилимидазолов.

В литературе известен способ получения производных оксазола путем взаимодействия ацетиленовых соединений, содержащих окскгруппу в а-положении, например, бутин-1-ол3, с амидом карбоновой кислоты в присутствии соли ртути при темпер атуре около 110°С в среде карбоновой кислоты или ксилола. Продукты выделяют известным способом.

Однако этот способ позволяет получать преимущественно тризамещенные оксазолы и с Небольшим выходом дизамещенные. Практически совсем нельзя получить монозамещенные оксазолы в пересчете на исходный ацетиленовый спирт. Степень превращения используемого амида также невелика, что требует его регенерации для повторного использования. Выделяющаяся ,в процессе реакции вода способствует гидролизу образующегося оксазола, что снижает выход продуктов. Все это усложняет процесс. Кроме того, этот процесс длителен, что также не очень удобно при промышленном использовании.

С .целью увеличения выхода моно- или дизамещенных оксазолов и упрощения процесса

описывают способ получения оксазолов общей формулы

Кг. 0. Д

V V

XX

ЕзСНг

где RI, R2, Rs имеют одинаковые или различные значения - водород, алкил или алкенил, содержащие до 18 атомов углерода, арил, содержащий 6-8 атомов углерода, который может быть замещен галоидом, нитро- или оксигруппой, циклоалкил, содержащий до семи атомов углерода, азотсодержащий гетероцикл.

Способ заключается в том, что амид формулы RiCONHa, где Ri имеет указанные выще значения, или соль аМмония соответствующей карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с ацетиленовым производным, содержащим электроотрицательную группу в а-положении к тройной связи, общей формулы

R3C C-CHRzOOCR,

где R2, Rs имеют вышеуказанные значения, 30 R - низший алкил.

Процесс желательно проводить в растворителе, предпочтительно в среде безводной полифосфорной кислоты, которая способствует удалению влаги в реакционной среде. Обычно концентрация реагентов в растворе составляет 10-70 вес. %, предпочтительно 30- 60 вес. %.

Желательно использование катализатора - соли металла неорганической или органической кислоты. Это соли никеля, цинка, кадмия, свинца, хрома, ртути. Анион у этой соли может быть моно- или поливалентный - хлорид, сульфат, ацетат, фосфат, тартратион и т. д. Но наиболее предпочтительным катализатором является сульфат ртути.

С целью предотвращения полимеризации используемого ацетиленового соединения желательно использовать ингибитор полимеризации, например трихлоруксусную кислоту.

В зависимости от природы исходных соединений температура реакции может быть 50- 200°С, преимущественно 100-150°С.

Катализатор вводят в реакционную массу маленькими порциями во время нагревания. Количество катализатора - от 1 до 20, предпочтительно 3-10, атомов металла на 100 .моль ацетиленового эфира.

Продукты выделяют известным способом. Выход тризамещенных оксазолов превыщает 70%, ди- или монозамещенных оксазолов составляет примерно 50%.

(Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и вертикальным холодильником, вводят 108 г ацетата бутин-1ола-3 (0,955 моль), 60 г ацетамида (1,015 моль), 5 г трихлоруксусной кислоты - ингибитора полимеризации (0,03 моль), 200 г полифосфорной кислоты с 115% НзР04. Смесь нагревают при температуре кипения ацетата бутинила с обратным холодильником, то есть при 125-140°С.

Малыми порциями добавляют сульфат ртути, общее количество которого 20 г. Реакционная смесь принимает черную окраску.

Нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 5 час. Затем производят выделение полученного продукта. Для этого содержимое колбы, еще горячее, выливают в водный концентрированный раствор едкого калия при 0°С, и все вместе оставляют в состоянии покоя в течение 12 час, затем отгоняют с водяным паром. Отгоняемый триметилоксазол отстаивают в приемнике. После выделения и сушки продукт перегоняют; получают 77,5 г триметил-2,4, 5-оксазола (0,698 моль), кипящего при 133-134°С. Выход в расчете на использованный ацетат бутинила 73 вес. %.

Пример 2. Операции примера 1 повторяют с 10 г NiCb в качестве катализатора (вместо сульфата ртути). Получают триметилоксазол с выходом 45 вес. %.

Пример 3. Сульфат ртути в примере 1 заменяют 15 г безводного сульфата кадмия, выход 55 вес. %.

Пример 4. Вместо соли ртути в качестве катализатора по примеру 1 используют 11 г ZnCb. Выход триметилоксазола 39 вес. %.

В следующих примерах условия реакции те же, что в примере 1, но с другими ацетиленовыми сложными эфирами и амидами, указанными в каждом случае.

Пример 5. Используя ацетат пентин-1ол-3 и ацетамид, получают этил-5-диметил 2,4 - оксазол с выходом в 78 вес. % на ацетате.

Пример 6. Реакцию проводят между ацетатом пропаргила и ацетамидом. Получают диметил-2,4-оксазол с выходом в 57 вес. % в пересчете на ацетат; температура кипения продукта 104-105°С при 760 мм рт. ст. Его пикрат имеет т. пл. 109-110°С.

Пример 7. Синтез диметил-4,5-оксазола проводят, исходя из формиата бутин-1-ола-З и формамида. Выход 60 вес. % в расчете на формиат.

Пример 8. Исходные реагенты - ацетат пропаргила и пивалиновый амид, то есть амид триметилуксусной кислоты. .Получают грег-тиобутил - 2 - метил - 4 - оксазол с выходом в 49 вес. % -новый продукт, кипящий при 150°С и 760 мм рт. ст.

Найдено, %: С 69,14; N 10,08; Н 9,03.

Вычислено, %: С 69,02; :N 10,06; Н 9,41.

Характерные полосы этого соединения, в инфракрасном спектре, мк: 3,34, 3,40, 6,35, 7,51, 7,82, 8,72, 9,09, 10,57, 13,52.

В ультрафиолетовой области спектра ммкЯМР:

1,37 ч. на 1 млн.- синглет для -С(СНз)з в положении 2,

2,12 ч. на 1 млн.-дублет для -СПз в положении 4,

7,25 ч. на 1 млн.- квардуплет для -СН в положении 5.

Пример 9. Исходя из ацетата пропаргила и пропионамида получают с выходом 42 вес. % этил-2-метил-4-оксазол, новый продукт с т. кип. 127°С при 760 мм рт. ст.

Найдено, %: С 64,35; N 12,66; Н 8,15.

Вычислено, %: С 64,26; ,N 12,49; Н 8,09.

Главные полосы в инфракрасном спектре, мк: 3,40, 6,20, 6,35, 6,90, 9,10, 9,30, 10,69, 13,60.

В ультрафиолетовом спектре Ямакс 216 ммк ЯМР:

1,22 ч. на 1 млн.- триплет для Me-С2Н5 в положении 2,

2,07 ч. на 1 млн.- дуплет для Me-СНз в положении 4,

2,66 ч. на 1 млн.- квардуплет для МеСНг от CjHs в положении 2,

7,22 ч. на 1 млн. - К ва|рдуплет для МеН в положении 5.

Пример 10. Пропил-2-метил-4-оксазол, новое химическое соединение получают, исходя из ацетата пропаргила и н-бутирамида с выходом 34% и т. кип. при 149°С и 760 мм рт. ст.

Найдено, %: С 67,13; N 11,56; Н 8,50.

Вычислено, %: С 67,17; N 11,20; Н 8,85.

Инфракрасный спектр, мк: главные полосы 3,40, 6,38, 9,10, 9,20, 10,22, 10,60, 13,55.

В ультрафиолетовой области спектра Хмакс 216 ммк ЯМР:

0,97 ч. на 1 млн.- триплет, СНз пропила в положении 2,

1,80 ч. на 1 млн.- мультиплет, СН2 медиан в положении 2,

2,08 Ч. на 1 млн.- дуплет, СНз в положении 4,

2,62 ч. на 1 млн.- триплет, СНз на С в положении 2,

7,18 ч. на 1 млн.-квардуплет, Н в положении 5.

Пример И. Исходя из ацетата пропаргила -и изобутирамида (метил-2-пропионамида), синтезируют новый продукт - изопропил-2-метил-4-оксазол, кипящий при 140°С и 760 мм рт. ст. с выходом в 37 вес. 7оНайдено, %: С 67,40; N 11,18; Н 8,98.

Вычислено, %: С 67,17; N 11,20; Н 8,85.

Инфракрасный спектр, мк: 3,34, 6,36, 7,72, 9,14, 10,56.

В ультрафиолетовом спектре 216 ммк ЯМР:

1,32 ч. на 1 млн.- дуплет, СНз - от изопропила,

1 млн.- дуплет, СНз - в поло2,08 ч. на жении 4, млн.- мультиплет, -СИ изо2,98 ч. на 1 пропила, млн.- квардуплет, Н в поло7,20 ч. на 1 жении 5.

Пример 12. Используя ацетат пропаргила и бензамид, получают фенил-2-метил-4-оксазол.

Примеры 13-15. Используя ацетат бутин - 1 - ила - 3, изменяют природу амида, взятого в стехиометрической пропорции. Таким образом, получают следующие результаты:

Одновременно с каждым из этих оксазолов образуется некоторое количество триметил-2,4, 5-оксазола, что приводит к общему выходу приблизительно до 60-78 вес. % в расчете на исходный ацетат.

Пример 16. В примере 1 ацетамид замещают I моль безводного ацетата аммония (77 г). Получают триметил-2,4,5-оксазола с выходом 50 вес. %.

Примеры 17-21. Реакция та же, что в примере 1, т. е. каждый раз проводят реакцию 0,955 моль бутин-1-ил-З-ацетата (108 г) с 1,015 моль ацетамида (60 г) с добавкой 5 г трихлоруксусной кислоты в качестве ингибитора полимеризации, в среде 200 г полифосфорной кислоты с 115% НзРО4. Смесь доводят до кипения при обратной возгонке ацетата бутинила, добавляют в нее малыми порциями катализатор, общее количество которого 0,0675 моль.

После извлечения, выделения, сушки и взвешивания полученного триметил-2,4,5-оксазола, высчитывают выход этого соединения по отношению к израсходованному бутинацетату.

Ниже указана зависимость выхода триметил-2,4,5-оксазола от выбранного катализатора.

15

20

Из этих примеров видно, что соединения четырехвалентного свинца и двухвалентного хрома могут катализировать реакцию также

хорошо, как и ртуть.

Пример 22. При условиях указанных выше, в нримерах 17-21, с сульфатом ртути в качестве катализатора проводят реакцию 1 моль ацетата пропаргила с I моль валераМИДа. Получают н-бутил-2-метил-4-оксазол с выходом 51 вес. % в расчете на использованный ацетат пропаргила. Этот оксазол кипи г при 178°С и 760 мм рт. ст.

Пример 23. Операции примера 22 повторяют с изовалерамидом вместо валерамида. Полученный продукт - изобутил-2-метил-4оксазол, кипящий при 164°С и 760 мм рт. ст.; выход этого соединения 38 вес. % по отношению к израсходованному ацетату пропаргила.

Пример 24. Ту же реакцию, что и в предыдущих примерах, используют при реакции 1 моль бутин-1-ил-З-ацетата с 1 моль бензамида. Получается фенил-2-диметил-4,5-оксазол с выходом 48 вес. %.

Примеры 25-27. Реакцию проводят, как в примере 1, применяя в качестве исходного вещества формамид и алкин-1-ил-З формиата. Получают следующие результаты:

Примеры 28-31. В условиях предыдущих примеров проводят реакцию бутин-1-ил8

3-ацетата с различными амидами, что приводит к следующим результатам:

Пример 32. Взаямодействием гексин-1ил-3 ацетата с ацетамидом, в условиях предыдущих примеров, получают диметил-2,4-пропил-5-оксазол с выходом 56 вес. %.

Пример 33. Проводя реакцию, как описано в предыдущих примерах фенилэтилметанол ацетата с ацетамидом, получают диметил-2,4 - фенил - 5 - оксазол с выходом 21 вес.%.

Пример 34. Циклизация и-толуолсульфоиата бутии-1-ил-З с ацетамидом вызывает бурную реакцию и получают триметилоксазолон с выходом 18 вес. % по отпощению к использованному л-толуолсульфонатбутинилу.

Предмет изобретения

RVV. с-Л

где RI, R2, Кз имеют одинаковые или различные значения - водород, алкил или алкенил. содержащие до 18 атомов углерода, арил, содержащий 6-8 атомов углерода, который может быть замещен галоидом, нитро- или оксигруппой, циклоалкил, содержащий до 7 атомов углерода, азотсодержащий гетероцикл, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повыщения выхода моноили дизамещенных оксазолов, амид формулы RiCONHs, где Ri имеет указанные выще значения, или соль аммония соответствующей карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с ацетиленовым производным, содержащим электроотрицательную группу в «-положении по отнощению к тройной связи, общей

формулы

R3C C-CHRaOOCR,

где Ri, R2 имеют указанные выще значения, R - низщий алкил, с последующим выделением продуктов известным способом.

свинца или хрома. Приоритет по пунктам: 28.03.68 по пп. 1-6; 22.11.68 по п. 7.