СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ФОРМИЛРИФАМИЦИНА SV Советский патент 1974 года по МПК C07D493/06 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-формилрифамицина SV, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции альдегидов с гидроксиламинами предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные производные рифамицина подобного действия.

Предлагается способ получения о-замещенных оксимов 3-формилрифамицина SV формулы I или их гексагидропроизводных,

Me Me

НО

ОН

Me О

где R - алкил по меньщей мере с 2 атомами углерода, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкоксиалкил. циклоалкоксиалкил, оксиалкил. карбоксиалкил, карбалкоксиалкил, карбамилалкил, цианалкил, нитроалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, гетероциклоксиалкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, замещенный бензил, моно- или полиарилом замещенный алкил с 2-8 атомами углерода, низший алкил, замещенный 1-3 моно- или полиядерными гетероциклическими кольцами,

содержащими по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда кислорода, азота и серы, за исключением морфолина; RI - водород или ацетилрадикал. Алкил-, алкенил- и алкинилгруппы содержат максимально 20 атомов углерода. Эти группы могут быть линейными или разветвленными. Алкенилгруппы могут содержать одну или множество двойных связей; алкинилгруппы могут содержать одну или множество

тройных связей.

Арил- и аралкилгруппами являются ароматические группы, которые содержат 1-3 карбоциклических кольца и могут быть незамещенными или могут содержать одну или несколько расположенных в кольце групп заместителей, включая, например, низший алкил с 1-4 атомами углерода, галоген, амино, моно- и диалкиламино, галоид (низший) алкил, сульфо-, фторсульфонил, сульфамидо, циано,

карбокси, окси, кароалкскси, иитрогруппу и подобные им. Циклоалкилгруппы обыкновенно содержат от 3 до 18 атомов углерода.

Гетероциклические чаети содержат группы моно- или 1:0лиядериого гетероциклического кольца, имеющие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда кислорода, азота или серы.

Морфолип исключен, если гетероцикл представляет собой заместитель низшей алкилгруппы.

Способ получения соединений заключается в обработке 3-формилрифамицина SY или его 25-десацетил и 16, 17, 18, 19, 28, 29 гексагидропроизводных в органическом растворителе стехиометрическим количеством о-замеш,енного гидроксиламина формулы NHo-О-R, где R имеет указанные значения, с последующим выделением продуктов реакции обычными приемами.

Полученные соединения являются цветными твердыми веществами, растворимыми в обыкновенных органических растворителях, например бензоле, этилацетате, хлороформе, диоксапе, тетрагидрофуране.

Общий способ получения о к с им о в. К раствору 0,01 моль 3-формилрифамицина SV или его 25-десацетил и 16, 17, 18, 19, 28, 29 гексагидропроизводного в тетрагидрофуране прибавляют при перемешивании при комнатной температуре 0,01 моль о-замсщепного гидроксиламина. После перемешивания в течение 20 мин - 3 час исследуют с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле реакционную смесь.

После полного исчезновения исходного соединения раствор концентрируют досуха и сырое соединение очишают перекристаллизацией.

Исходное соединение для получения гексагидропроизводиых рифамицинов формулы I, т. е. 16, 17, 18, 19, 28, 29 гексагидро-3-формилрифамицин SV получают следующим образом.

20 г рифамицина S, взвещеппого в 600 мл сухого этанола, гидрируют в бомбе с 2 г Р-|-02 в качестве катализатора в течение 3 час при комнатной температуре при давлении водорода примерно 5 атм. После отфильтровывания катализатора раствор выпаривают досуха и сухой продукт, растворепный в тетрагидрофуране, выдерживают при перемешивании с 18 г МпО2 нри комнатной температуре. Неорганический осадок отфильтровывают и после концентрации фильтрата до небольшого объема смесь растворяют в этилацетате (300 мл) и промывают водой. Органический слой сущат над Na9S04 и после выпаривания получают 8 г гексатидрорифамицина

SV (т, пл. 158-60°С, из метанола). Этот продукт переводят в соответствующее 3-формилпроизводное способом, описанным в примере 5 британского патента № 1.219.360. 5 Сырой продукт может быть очищен посредством хроматографии на колонне его хлорофорхмного раствора через силикагель и элюирования хлороформом, содержащим 1% метапола. Выпариванием обработанного хроматографией раствора получается 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидро-З-формилрифамицин SV с т. пл. 126--133°С.

Согласно изобретению были получены окснмы 3-формилрифамицина SV, 25-десацетил15 3-формилрифамицина SV и их производные, гидрированные в положениях 16, 17, 18, 19, 28, 29, путем конденсации с о-замещенными гидроксиламинами RONH2, где R обозначает следующие радикалы;

0 4-оксибутил, 6-оксигексил, 8-оксиоктил, 2-метил-2-пентен-3-ил, 2-октен-4-ил, 2-гептин1-ил, трифенилметил, трициклогексилметил, трициклопентилметил, 3-дибутиламинопропил, циклопептил, циклогептил, 2-пропоксиэтил, 5 2-изопропоксиэтил, 2-бензилоксиэтил, 3-метоксипронил, 3-этоксипропил, 3-пропоксипро: ил, 3-бутоксипропил, 3-бензилоксипропил, 4-метоксибутил, 4-этоксибутил, 4-пропоксибутил, 4-изопропоксибутил, 4-бутоксибутил, 0 4-изобутоксибутил, 4-феноксибутил, 4-бензилоксибутил, 6-феноксигексил, 2-метиламинозтил, 2-диметиламиноэтил, 2-этиламиноэтил, 2-дпэтиламиноэтил,2-дипропиламипоэтил,

2-дибутилами1юэтил, 3-метиламинопропил, 5 3-диметиламинопропил, 3-этиламинопропил, 3-диэтиламинопропил, З-дипрониламинопропил, 3-бутиламинопропил, 4-диметиламинобутил, 4-диэтиламинобутил, 4-дипропиламинобутил, 4-дибутиламинобутил, 2-метилфенилами0 ноэтил, 2-этилфениламиноэтил, 2-(2-метоксиэтокси)-этил. 2-(2-этоксиэтокси)-зтил, 2-(2-бутоксиэтокси)-этил, 3-метоксибутил, 8-феноксиоктил, 10-фепоксидецил, 3-(4-оксифенил)-пропил, 2-(4-оксифенокси)-этил, 3-карбокси-З-фе5 иилпронил, 4-карбоксибензил, 2-карбоксибензил, 2, 3, 6-трихлорбензил, 4-карбоксифенэтил, 3- (4-карбоксифенил) -нроиил, 4- (4-карбоксифенокси) -бутил, 2- (3,4-дихлорфенокси) -этил,

2-(2,6-дихлорфенокси) -этил, 3- (4-карбоксифен0 оксн)-пропил, 3-(4-карбоксиметоксифенил)пропил, 2-(2,6-диметоксн-4-карбоксифенил)пропил, карбоизобутоксиметил, 1-карбоизобутоксиэтил, 3- (3-нитро-4-оксифенил)-нронил.

3-(1 -ппперидино) -пропил, 3- (2-тиенил) -пропил, 4-(2-формил)-бутил, 2-(3-изоксазолил)-этил,

4-)п- ридилметил, бис-(4-пиридил)-метил, 3-(4пиридил) -пропил, 3- (8-хинолинокси) -пропил, 3- (4-диметиламинофенокси) -пропил, 5,6-дибромгексил и множество других остатков.

Предмет изобретения

1. Способ получения прот зподных 3-формилрифамицина SV общей формулы

Me Me

Me

0 OH J 1 NH

OH

Me 0

где R - алкнлгрунпа no меньнлей мере с 2 атомами углерода, алкенил-, алкинил-, цнклоалкил-, алкоксиалкил-, циклоалкоксиалкил-, оксиалкил-, карбоксиалкил-, карбалкоксиалКИЛ-, карбамнлалкил-, цианалкил-, ннтроалКНЛ-, арилэ:;глалхил-, аралкоксиалкил-, гетероциклоксиалкил-, а шноалкилгруппа, мононли ди (низшая) алкиламиноалкнлгруппа, замещенная бензил-, моно- или иолиарилом замещенная алкилгрупиа с 2-8 атомами углрода, низшая алкилгруппа, замещенная 1-- 3 моно- или иолиядерными гетероциклическими кольцами, содержащими ио меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда кислорода, азота и серы; за исключением морфолииа как заместителя;

RI - водород или ацетилгруппа, или их 6, 17, 18, 19, 28, 29 гидрированных п|)оизводных, о т л и ч а ю н; и и с я тем, что 3-формилрифамицин SV, 25-десацетил-З-формилрифамицин SV или их гексагидропроизводные подвергают взаимодействию ириблизнте,1ьн(1 с зкви oлeкyляpным количеством о-заме;це1: ного гидроксиламина форл:улы RONHj. гд R имеет указанные значения, с 1оследую;ци выделением целевого продукта обычными приемами.

2, Способ по п, 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде органичесхого растворителя при комнатной темиератур,

Приоритет по признакам;

07,06,71-способ получения пронзвод1П:1х 3-формилрифамицииа SV,

24,06,71-способ получения 16, 17, 18, 0, 28, 29 гидрированных производных 3-формилрифамицииа SV,