Способ получения 3-ацилгидразонометилпроизводных рифамицина Советский патент 1975 года по МПК G01F1/68 

Изобретение относится к способу получения новых производных рифам ицина. SV ОснованньА на известной реакции арома тических альдегидов с азотистыми соедине ниями, содержащими А/ Н -группу, пред лагаемый способ позволяет получать 3-ацилгидразонометилрифамициньг 5V обладающие хорошими противобактериалЬными свойствами и тормозящим действием на ДНК-полимеразы. Описывается получение соединений обще формулы X IIQ Не Me МеСОО «CH N-K-X-B, и их 25-дезацетил- и 16, 17, 18, 19, | 28, 29-гексагидропроизводных. В формуле I X означает -СО-, -С S -, -С(Л/Н)- или -SOo-, RJ означает алкил-, циклоалкил-.алкоксиларил- или аралкилрадикал или группуAfRp ft,, ,, с где и К независимо друг от друга означают атом водорода, низщий алкилрадикал с 1-6 атомами углерода, низший алкенилрадикал с 3-6 атомами углерода, нитрогруппу или остаток анилина, или f{ означает группу -CON Н Ы СН-А или -( R )CONHW CH-A, где Л| - алифатический, циклоалифатический, ароматический или гетероциклический двухосновной остаток, и А - остаток рифамицина SV форму- лы И

25 I . .feо или соответствующий остаток 25-дезаце тип-, или гексагидрорифамицина S V ,: ft, вместе с соседней группой - |чН может представлять 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее конденси рованное бензольное кольцо. Причем, есл X означает -СО-, или -С( )-, то Aj не является /V Н, а если X означает -SO.-, fii Л -толилне является радикалом. Согласно изобретению соединение об щейформулы I получают взаимодейст вием 3-формнлрифамицина S V или его 25-дезацетил-, или гексагидропроизводного с приблизительно эквивалентным кол чеством соединения- формулы HJ,N-MH- ;-RR ш i в подходящем органическом растворителе В формуле tn X имеет указанные выш значения, Яд принимает, те же значения что и ,( в формуле Г и, кроме того, может представлять собой групггу -СО М/ FI

J 60 L ) или -( А ) СО Л/Н , .где Я имеет | указэнные выше значения. R / и и 5 могут образовать карбоциклическую цепь, которая вместе с соседней группой - Л/ может составлять 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее конденсированное бензольное ядро. Обычно реакцию .взаимодействия 3-формилрифамишша 5V и IJi осуществляют при комнатной температуре. Однако, если скорость реакции незначительна, то смесь можно нагревать и до температуры KHnetmH растворителя. Общий способ получения соединений обшей формулы 1. к раствору О,О1 моль 3-формилрифами-. цина 5V 1ли его 25-дезацетил-, или Д6, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидронроизводного в тетрагидрофуране прибавляют при комнатной температуре 0,01 моль соединения обшей формулы H2N-flR-X-Rg . Реакционную смесь выдерживают 2-3 час при комнатной темг1ера1}уре и если за этот период реакция .не заканчивается, то смесь нагревают с обратным холодильником 1545 мин. Затем реакционную смесь упаривают досуха, а сырое вещество очищают путем кристаллизации из органических растворителей, например метанола, этилацетата или хлороформа или хроматографией на колонне. Результаты полученного вещества формулы Г даны в табл. 1.

n

CO Ю CM

6

h

Ю CO CO

6

CO

о

to

03

c)

о

CD

0)

R

C3

fH

ш :

О) 00

CNJ

ю

со CD

r-i

со

ю

со t

ю

со

о

О)

а ь ш

5:

CJ

ю

ю

(- гт

(О 01

02 OJ

I.O со

OJ

О;

со

iH ю

6

« ю .-)

О)

ю

(- 00 со

OD

о со

ю

СО со

о со f1О

ю

(

00

ш -г

г

ю

ьт со

ю ю

ю ю

Й

о о

о

см

1

а

I

ю

in о

О)

(.«

ё

h

i

к о

§ g la

с:

tt

с

to

(К

ш

G)

5f

:

о

«о

о

о

X О (j

X

и

о

см

а:

Г

х

V

i

х

X

I

± , о

Х

ТС CJ

V X

Ю

о со

6

CD

гсо со

о

00

о

о

CD

00

00 со

О)

я

са

S

(

о о

о и

со

-а §

ю

Я а)

1-(

00

&8

to 00

СЛ

i|

ф

CO

CD 00

о в

ю

1 § S

гН р§ 8 f Jg-S

g « fe i ё g

CO

со со

M CO

CO

к о,

CO

со

e-s о

ю

i ai

00

о со

t

ю

о

О)

ю со

со

о с

о

со со см

ю

со со

I-I OJ

(t5

fe

I

H

3

f(

Ш

о

2

s

о и

CO

о и

о и

и (N

CM

ч

о

0

о о

ю hГ

см

СМ

со см

6 ю

со

г

со

00

со со

со

м

со

со

сю

6 гh

1

{-ю ю

о

О)

00

о

со

ю N

iH

00

со h§ s

t;

§ §

8Ф

B 0)

w

Ш

Щ

Ш

о

о

о и

о о

щ1

м

I

Y

SC

Е

Е

я « « S

э./

8

.1

I

Апшюгтно по гучают гидразоны З ор-следующими гидразинами общей форм5лы:

мюгрифамш1Йна BV, 2 5-дезацетил- и гекса гидропроизводного путем взаимодействия со

MeO W,, QH

497777

H N-NR-X-RS ,

Таблица 2

Me Me We

Л

Шз N02

Н

НО СН5 80

Н

он

/ v

,

Н

Н

Н

Н

Н

ноН

SHy

Г одопжение табл. 2

.Wz

СО

со

со

со

со

соон

со

.1

cs

с5

-NDj

с(Лн)

- ,

со

со

Ю

ф

CD тЧ

T-l со

CO

л if

00

«

f. .-I

со

6

CO H

г00

CO

(N

-

CO

CO

со

lO 00с-дCO

00

-ф

о

Ю

О

со

h

CO

CO

ю

О

о

cS

iH

c-j

СМ

яз

fH

ф

о,.

g

i

аи

X

г Ф

яз а

CO

f- Ф

о

Ф

s:

о и

о

«л

о

и

и

и

CMi

V

4

Q

Е и

.

X

и

т

С-1 I

а: .

I

I

93

2:

гт:

со

О)

«г со

со hсо см

см

СМ

CJ

6)

О)

6)

« ю

см

(Л

со

тЧ

со

гН

со оэ

со

ю

-чГ

о

со

со

со

6

«I

со

ю о ю

со

CD

ф

с

со

ю

со

с

со

со

со

со

ю

со

о

о

CN}

со см

со см Сх

о

00

а: «3

ё

h

g

2

а о

ф и

i

|. I § ife S о

§

to EI

со

D.

fф

ф

н ш

т

н

о и

о и

о

CJ

и

о

v

а: и

II

г з:

V

Z

о

-t ж

V.

О

г

м

а:

со

: и о

X г з: О и о

I

тН

CNJ

j

и

а:

D

S

;

:г:

о

-г:. I

X

г I

f

4

I

о,

,

ж зп

и:

ю

CO

со

10 CO г- см

тН

см

6

cb

ю 1-1

ci Ю ю

О

о t

со

со

СО

со 00

О)

чt

о

со

со

о

03

0)

«

са а

§

о

а

00 со

О см м

О hN

8

1|

и ш

R

S

ш г р.

со f-. Ф

ш g

S

О

о и

О

и

и

I

S

g и i

г О

V

;г;-с -о

о Гсч

3

см

о 35

CNI

Ьй-Si S

о

X

u

и Т

Э

«-I

Ж

1

nf

V

м

ж

8

см

а:

г:

I

г

а:

О

ч

со

i-i со

СО

г

к

Ф

3со а га

со

со

1Л

со

Ф

о я tr

и

со

01

л

ЕН

и

со

ffl t

а

О

и

со

см

tt ш

о

и

и

I

а;

R

S

S

со Е-. Ф

и

со

ф

S

ш о,

g

« Ф о

«о

со

М

О

и

см

ж

и

V

СЗ

к

§ §

и

ю ж со

см

о

з: со

&

X

I

ч

s 2 и

а:

Т О V

I

§

&

и

а

ш

S

Ф

Ч

I

го

х

: со

V

м

|5

2:

I

0

V

со

ф 2

(М

X

S

I

V

О.

Si

X

к

Х

V

Н Н Н Н

Н

Н Н

Н

Н

Н

Продолжение табл . 2

СО СО СО GO

СО

СО

СО

со со со

.н,

г

СОННШг

т-(CH2)3-COWHJ IH2 -CHOH HOH-CONHNH,

-(CH2)g-CONHNH2

Продолжение табл. 2

CO CO

CO CO CO Формула изобретения 1. Способ получения 3-ацилгидраэонометилпроизводиых рифамицина 5V формулы 1 CH-N-N-X-RI или их 25-дезацетил-, или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводных, где X означает -СО-, С.5 -. Н или - ,RI означает алкил-, циклоалкнл-. (ij--- -алкокси-, арил-, аралкилрадикалили гру пу - Wftjfi3 где А и А я п л независимо друг от друга означают атом водоро.да, низший алкилрадикал с 1-6 атомами углерода, низший алкенилрадикал с 3-6 aTONtaMn углерода, нитрогруппу или остаток анили на, незамещенный или замеиюнный галоид и/ипи метилгруппами фенил, или Д означ группу -CO-r/H-A/ CH-A или -( flj/)CO/ /H-/V CH-A, где /1|/ означае алифатический, циклоалифатический, ароматический или гетероциклическ1п1 двухосновный остаток, и А - остаток рифамицина SV формул It / или соответствующий остаток 25-дезцетил- или 16, 17, 18, 19, 28. 29гексагидрорифамишша SV ; f вмес.те с соседней группой N Н-Х. ожет представлять 5-7-членную бензокон енсированную гетероциклическую систему, причем, если X означает -СО- или МН ЛИ, СЛ/Н-, то Wi не является сли X означает -5 . 1 не может значать П -толилрадикал, о т л н ч аю ш и П с я тем, что З-формилрифамицин SV или его 25-деэацет1ш-, или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводное j , - , , -Т - подвергают взаимодействию с соединением обшеП III H N-NH-X-RS где X имеет указанные выше значения, (с имеет значения, указан(гые для RJ и, кроме того, может означать группу «СО-А/Н-А/Н или -(К )СОА/ , где имеет указагтые выше значения; кроме того, Я у и йс с соседней группой - ftllX- могут образовывать 5-7- членное гетероциклическое кольцо, содержашее конденсированное бензольное кольцо, в среде органического растворителя. 2, Способ по п. 1, о т л и ч а юш н и с я тем, что процесс проводят при нагревании.