Способ получения производных азинорифамицина Советский патент 1988 года по МПК C07D498/08 A61K31/335 A61P31/04 

CN

Изобрете{ ие относится к способу получения новых азинорифамицинов общей формулы

CHj СН,

..CH NRR 0 CHr-cnJ; i, 79 5 S CH (13) ; 2,06S

я ГН . 9 inS Г с pti . -зпчТ .

Is, СН (36); 2,10S S, СНз (30) ;

где

У R,

R

аце тил|

линейный или разветвленный

С алкил|

линейный или разветвленный С -алкил фенил или бензилJили R и R вместе с атомом азота,

с которым они связаны.представляют собой морфолинил, пиперидинилD пер гидроазепинил или пи рролидиниловую группу, обладающих антибактериаль- ной активностью против грамположи тельных и грамотрицательных бактё рий, а также против Mycobacterium tubercalosis,

Цель изобретения - ползгчение но вых производных рифамицина, облада™ ющих улучшенными свойствами, или из вестный структрный аналог - рифампи цин,

В приведенных примерах ЯМР-спект ры определяли с использованием в качестве внутреннего стандарта TMSj а значения S даны в частях на миллион .

Пример К 3(N-пипepидинo- метил-азино)метилрифамицин. 5 г 3 формил™рифамицина SV растворяют в 250 мл тетрагидрофураиа и прикапывают в раствор ОзЗЗ мл гидрата гидразина в 50 мл тетрагидрофурана в те чение 15 мин при перемешивании, при чем температура равна, -20 С. Отсутствие 3-формилрифамина SV контроли руют методом тонкослойной хроматографии г после чего добавляют 2 мл триэтиламина при поддержании темпе- ратуры раствора на уровне -20 С, Добавляют порциями 5 г хлорпиперн- дилформамин хлорида 5 после чего смесь медленно нагревают до комнатной температуры при перемешивании. 350 мл зтилацетата добавляют в полученную смесь, после чего результирующий раствор промывают водой. После высушивания на безводном суль фате натрия растворитель отгоняют и

кристаллизуют сырой продукт из метанола, а затем из ацетона. Получают 2,3 г целевого продукта красного цвета,

ЯМР (CDClj); 0,, CH,(34)J; 0,, СНз (33); 0,, (31)J ; 0,, CH (32); I,, CH,

CHr-cnJ; i, 79 5 S CH (13) ; 2,06S

Г я ГН . 9 inS Г с pti . -зпчТ .

Is, СН (36); 2,10S S, СНз (30) ;

2,23 Г S, CHj (14) ;

CH. (37); 7,73 и 9,03 2S, -СН

3,04 5

N

N

; 11,935 Г S,

N CH О

-NH С 13,27 и 13,87 & S, ОН-С (1), (8), ОН-С (4).

Пример 2. 3-(N-морфолино- метил«азидо)метилрифамицин, Осуще ствляют методику,, описанную,в примере I5 подвергая взаимодействию 3 форкил-рифамицин SV с хлорморфоли ноформимин хлоридом, получают соеди- нение соо тветств-ующее общей формуле (I), где У СОСНз, а NR,Ra - мор- фолино, т, пл. (с разл.).

ЯМР (CDClg): - 0,28 5 I d, СНз (34) ; 0,65 S Id, СЕ, (33): 0,7б S {d, СНз (31) ; 0,99 I d, CHj (32) ; 1,78 § S, CHj (3); 2,06 5 S, CHj (36)31 2,10S s, CHj (30) ; 2,23 Sis, CHj (14); 3,04 S,

CH,

5

0

5

ф5, OH -C (1), OH-C (4), OH-C (8) MS; 836 M).

Пример 3. 3--(К-димйтилами- нoмeтил aзинo)мeтилpифaмицин-SV. Аналогично методике, описанной в

примере 1 5 и осуществляя реакцию 3-формил-рифамицина SV с хлордиме- тилформимин хлоридом, получают соединение, описываемое формулой I, где

Y СОСН, а R,, т. пл. 2681: (с разл.)«

ЯМР (CDCl,); 0,26 S d, . СНз (34) ; 0,68 STd, СНд (33) ; .0,77. d, СНз.(зГ); 1,045 d, СНз (32); 1,85 S Is, СНз (13) ; 2,10 с s, , (36); 2,17 f S, СНз (30); 2,27 Е S, CHj (14);

3,09 S S,

9,05 S 2S,

О

-СН N - NX, Jl,96 , -NH-C- ; 13,29 и 13,92 ( IOH-C (91), OH-C (8) OH-C (4) .

MS: 794 (M).

Пример 4. 3-(Ы-геэагидро- азепинментил-азино)метилрифамицнн. 3 г 3 формил-рифамицина SV растворяют в 50 мл дихлорэтана и прикапывают к раствору 0,2 мл гидрата гидра- зина в 24 дихлорэтана в течение 15 мин при перемешивании, причем температура составляет -20°С. После истечения 15 мин результирующий раствор 3-гидразинометил-рифамицина выдерживают до достижения им температуры +5 С, после чего к нему добавляют 3 г хлоргексгидроазепинил- формимин хлорида. Смесь перемешивают 15 мин, при комнатной температу- ре, а затем разбавляют 100 мл дихлорэтана и промывают водой. После высушивания на безводном сульфате натрия отгоняют растворитель и очищают полученный сырой продукт в хро- матографической колонке на силика- геле, используя в качестве раствора для элюирования этилапетат-метанол. Полученный таким образом очищенный продукт кристаллизуют из ацетона. При этом получают 0,70 г соединения красного цвета, соответствующего . общей формуле (I), где Y. - СОСНз, и гексагидроазепирилу, т. пл. 258-260°С. MS: 848 (М) .

Пример 5. 3-(Н-ди-п-пропил- аминометил-азино)метилрифамицин SV. Раствор 3 г 3-формиррифамицина SV в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют к 0,2 мл гидрата гидразина, раст- воренного в тетрагидрофуране (50 мл) охлажденном до -20°С. По истечении 15 мин результирующий раствор 3-гид- разонометил-рифамицина SV оставляют до тех пор, пока он не нагреется до 0°С, и затем к нему добавляют 1,2 мл триэтиламина и 3 г хлор-ди-п-пропил- формимин хлорида. После выдерживания 15 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют 200 мп этилацетата, промывают 3%-ным водным раствором бикарбоната натрия, а после этого водой. Органическую фазу высушивают над безводньм сульфатом

0

5 0 5 О г Q

0

5

натрия, затем раствор концентрируют и после зтого разбавляют йетролейным эфиром, в результате чего получают 0,8 г вещества красного цвета, описываемого общей формулой (I), где Y - СОСН , а R R2-CjH, т. пл. 173- .

ЯМР (CDClj): - 0,25 Sid, СН(34); 0,, СН (33) ; 0,73 cTCd, СНз 31) ; 0,, СНд (32); 1,5-1,, N(CH CH2CH)J ; 1,78(У S, СНз ОЗ) ; 2,, СН, (36) ; 2,09 cTfS, CHj (30) ; 2,, CHj O4) ; 3,04 LS, OCHj ; 4,9 Id d, H, (25) ; 5,, H (28); 5,80 , H (19); 6,1-6,8 (, H (17), H (18), H (29) ; 7,18 Sts, CH N - N - CH - N -) ; 9,00 s, CH N - N CH - Nj; 12,03 и 13,4

Sis, OH и NH.

MS: 850 (M).

Пример 6. 3(Ы-метил-п-бу- тиламинометил-азино)метилтрифами- цин SV.

Используя методику, описанную в примере 5, и обеспечивая реакцию 3-формил-рифамицина SV гидразона с хлорметил-п-бутилформимин хлоридом, получают соединение, описываемое общей формулой (I), где Y - СОСНд, RI - СНзи Rj - C.Hg, т. пл. 218- 220°С (с разл.).

ЯМР (CDCb): - 0,, CHj (34); 0,64(Га, СНз (33); 0,73 Sid, СНз (31) ; 0,, СНз (32) ; I,, N-CHgCH CHj ; 1,, CHj (13) ; 2,04,S, CHj (36) ; 2,07S s, CH (30); 2,, CHg (14) ; 2,9351s, (N-CHj); 3,04 S, OCHj- ; 4,07-5,2 , H (25), H (28); 5,5-6,6 (m, H (17), H (29) ; 7,78 S S, CH N - N CH - 9,01 (CS, CH N - N - -CH - 12,035 S, NHJ.

MS: 836 (M+).

П p и M e p 7. 3-(Н-ди-сек-бутил- аминометил-азино)метилрифамицин SV, Следуя методике, описанной в примере 5, и проводя реакцию 3-формил-ри- фамицин SV гидрозона с хлор-ди-сек- бутилформимин хлоридом, получают соединение, описываемое общей формулой (I), где Y - COCHj, а R и Rj - каждый ceK-C4Hj, т. пл. 178-180°С.

ЯМР(СВС1з ): - 0,25 Га, CHj (34) ; 0,, СН, (33)1; 0,75 Sid, СНз (31)1 ; 1,01 Sid, СНз (32) ; l,, NCHCHgl; 1,,

5137

1,, СНз (13) ; 2,, CHj (36); 2,09 Sis, CHj (30)J ; 2,, CHj (14); 3,03 S s, 4,20 I m, (N-CH-)7 ; 4,9 , H (25) 5,, H (28)1 ; 5,38 , H (19)1; 6,l-6,, H (17), H (18); H (29); 7,89& s, CH N - N CH - 8,99 Sis, CH N - N CH - NJ; 11,90: 13.25: 13.82 и 14.01 S, NH, три OH,

MS: (878 (M ).

Пример 8. 3-(М-метил--бен- зиламинометил-азино)метилрифамицин SV. Следуя методике, описанной в при™ мере 5, и проводя реакцию 3-формил -рифамицин SV гидразона с хлометил- бензилформимин хлоридом, получают соединение, описываемое общей форму лой (I), где Y - COCHj, R - CHj и R - CHgCjHs.- .

ЯМР (CDCl): - 0,235Га, СНз(34); 0,, СНз (33); 0,, CHj (3); 0,96сГЫ, CHj (32) ; l,77cfCs, CH (13); 2,045 С s, CHj. (36)3 ; 2,, CHj (14);. 2,90,S, 3,02 , OCH. 4,, СНгСбНу ; 4,7-5., H (25), H (28); 5,5-6,7 (У Cm, H (17) H (18), H (29); 7,, ; 7,, CH N - N - CH - 9,035 С S, CH N - N - CH - 12,.3 , NH. MS: 870 (M).

Пример 9, 3-(М-диэтиламино- метил-азино)метилрифамицин SV. Раствор 3 г 3-формил-рифамицина SV в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют к Of 2 МП гидрата гидразина, раство™ ренного в тетрагидрофуране (50 мл), охлажденного до 20 С, По истечении 15 мин полученный раствор 3-гидра- зонометил-рифамицина SV оставляют нагреваться до тех пор, пока он не достигнет 0°С, после чего к нему до- бавляют 3 г хлордиэтилформимин хло рида, и реакция протекает 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляют этилацетат (150 мл). Результирующий раствор промывают раз- бавленной уксусной кислотой и водой, а по окончании процесса органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, после чего осадок кристаллизуют из этанола, а затем из ацетона. При этом получают 1,5 г соединения красного цвета, описываемого общей формулой (I), где Y - COCHj, а R-, и RSкаждый по отдельности , т. пл. (с разл.).

ЯМР (CDCl): - 0,23 , CHj (34); 0,66 j- d, CHj (33) ; 0,74(5Ud, CHj (31); 0,99 Sid, СНз (32); l,, l,79(rs, СНз -(13)3; 2,, СНз (36)1; 2,, CHj -(30)1 ; 2,23 , СНз (1)1 5 3,04 , 3,40J m, NCHjCHjl; 4,91 , H (25); 5, m, H (28) ; 5,84,i tdd, H (19); 6,l-6,, H C29);H(17), H (15); 7.77 S, CH N - N CH - 9,, CH 1 - N - N CH - Nl;ll,95; 13,26: 13,80 и 13,89 S, N, H, три OH.

M.S: 822 .().

Пример 10. 3-(N-пирродино- метил азино)метилрифамицин SV. Следуя методике, описанной в примере 9, и проводя реакцию 3-гидразонометил рифамицина SVc хлорпирролиноферм- имин хлоридом, получают соединение, описываемое общей формулой (I), где Y COCHj, а - пирролидино, т. пл. 260°С (с разл.).

ЯМР (СВС1з): - 0,, СН (34) 0,, СНз (33) ; 0,74S d, CHj (31) ; 0,99 Sid, СИэ (32) ; 1,79 Sis, СИ 3(13); l,, N(-CH2-CH -) ; 2,06 Sis, (36)1 ; 2,, CHj (30) I 2,23S S, CH-, (14); 3,04 S, 3,45S |;m, N(CH2CH2)J ; 4,, H (25); 5,07 cfCdd, H (28); 5,, H (19)1; 6,-6,, H (7),H(18), H (29)j; 7,95 Sis, CH N - N -CH . 9,08 S, CH N - N CH - 11,94: 13,44 и 13,86 S Is, NH, три OH.

MS: 820 ().

Аналогично получены следующие соединения, описываемые формулой (I), где Y - СОСНз, а .

ЯМР (CDClj): - 0, d, CHj(34)J; 0,, CHj (33); 0,76 Sid, СНз (31) ; 0,, СНз (32); 1,2- 1,3 , 1,, CH j (13); 2,06 f Is, CHj (36) ; 2,11 Sis, CHj (30); 2,22 , CHj (4)j; 3,03 S, OCHgl; 3,, H (21); 3,72

СИЛ bd, H (27)1 ; 4,57 Sim, C}1

C..

4,, H (25)3; 5,, H (28) 5,89 cStdd, H (19) ; 6.28 , H (29)J 6,, H (17); 6,555Ctn, H(18); 6,89 S, CH N - N CH -

CH,

9,02 Sis, СН N - N СН - N 11,92: 13,28: 13,95 и 14,06 s, NH, три ОН. MS: 850 (М).

Кг

С4Нэ, т. пл, 168-170 С.

ч .

ЯМР (CDCU): - 0,25 jffd, ); 0,, CHj (33); 0,74 ild, CHj (31); l,, СНз (32)j ; 1,3- l,, Ы(СН2СН2СН СНз) 1,79

S, CHj (13)J ; 2,07 S, СНз (36)J ; 2,11 S, % (30)1; 2,, CHj (14); 3,, ОСНз ; 4,91 4a, H (25); 5,, H (28)J ; . 5,, H (19); 6,l-6,, H (17), H (16), H (29); 7,77 S, CH N - N CH - NJ; 9,, CH N - N CH - 11,97: 1;3.28:.

, 13,81 и 13,93 S Is, три он. MS: 878 (M).

T, ПЛ.

i CHj, (c разл.).

R,

,

ЯМР (CDClj): - 0,2в , CH (34); 0,58cfCd, СНз (33); 0,66 , CE (31)1 ; 0,95 Sid, СНз Q2)I

1,80(УС5, СНз 03) ; 2,06 , СНз (36)3 ; 2,11S is, CHj (30); 2,, СНз (1)3; 3,, ОСНз1; 3,, NCH,; 3,77 bd, H (27); 4,, H. (25) ; 5,14 dd, H (28); 5,, H (19)1; 6.26 5 d, H (29); 6,34,5 d, H (17); 6,59iStbdd, H (18)1; 7,1-7,, NCgH5 ;8,37 {S, CH N - N CH - Nj; 9,17 fCs, CH - N - N CH - 12,07; 13,25: 13,78 и 13,87 S, ЫН, три ОН. MS: 856 (M).

CHj ,

г

T. ПЛ, 2272

23l C (c разл.). Rf 0,38 в CH,C. MeOH 20:1.

MS: 862 (И ).

Активность in vitro новых производных азинорифамицина, полученного в соответствии с примерами, проверялась при их воздействии на некоторые грамположительные и грамотрицатель- ные микроорганизмы, кроме того, на Hycobacterium tuberculosis (метод последовательного разбавления).

Результаты приведены в таблице, в которой проводится сравнение новых соединений с рифампицином, при этом цифровые данные соответствуют значениям минимальных подавляющих концентраций (МПК), указанных в мкг/мл. Вновь полученные соединения малотоксичны.

рмула

8.

изобретения

1. Способ получения производных азинорифамицина общей формулы CHjCHj

10

CH-NR,R,

где -Y - ацетил;

R - линейный или разветвленный С -С4 алкил;

R 2 линейный или разветвленный С -С -алкил, циклогексил, фенил или бензил , или R, и Rj вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфо- линиловую, пиперидиниловую, пергидроазепиниловую или пирролидиниловую группу, отличающийся тем, что 3-формилрифамицин SV общей формулы

СНз 9%

30

35

о

о

где Y имеет указанное значение, растворенный в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,2-дихлорэтан, подвергают взаимодействию с эквивалентным количеством гидразингидрата с получением промежуточного гидразонометилрифа- мицина SV формулы

СНз СНз

НО

50

НзО

НзСО

55

CH N-T«H2

ОН

О

где Y - ацетильная группа, который in situ в присутствии третичного амина обрабатывают хлоридом хлорформимина общей формулы

где R и Rj имеют указанные значения, причем первую стадию процесса осу ществляют при (-20)С с последующим постепенным повышением температуры и окончанием процесса при комнатной

11

1378783

12

Продолжение таблицы

Изобретение касается производных азинорифамицина (АЗФ), в частности соединений общей ф-лы ко где У - ацетил; R,, линейный илм разветвленный С, С алкил, циклогексил, или бензил, или образуют вместе морфолиновую, пипериди- ниловую, пергидроазепкниловую или пирролидиниловую группу, которые; могут быть использованы в медицине как проявляющие антибактериальную активность. Цель изобретения создание более активных веществ укз эанного класса. Синтез АЗФ ведут реакцией соответс.твующего 3 формил- рифамицина в среде апоотонного растворителя (тетрагидрофурана или 1,2- дихлорэтана) с гидразингидратом с последующей обработкой солью амина ф-лы R, R2N®(CHC1)-C1® где К и Rj имеют указанные значения, в присутствии третичного амина (триэтилами- на), . при этом (первую стадию) ведут при (20 С) с последуюш 5М постепенным повышением температуры и окончанием процесса при комнатной температуре. Новые АЗФ оказывают воздействие на грамположительные, грамотрицательные бактерии, а также на Mycobacterixim Tubercalosis. 1 з.п. ф-лы, 1 табл. с: ю СО 00 оо ОЗ

24 -12