1
Изобретение относится к улучшеииому способу получения D или L-изомеров улактама 6Н, 7Н-г4«с-7-амино-3-аминометил - цеф - 3-ем4-1карбоновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышлепности.
Известен способ получения D или L-изомеров у-лактама бН,7Н-г{ис-7-амино-3-аминометил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты обплей формулы I
А Н
ib
J-М
О
где R - водород, незамещенный или замещенный алкил или арил, заключающийся в том, что треоизомер у-лактама 2-(а-карбоксиа-тритиламинометил) - 5-аминометил - 2,3-дигидро-1,3-тиазин-4-карбоновой кислоты подвергают циклизации. Полученный при этом у-лактам 6П,7Н-цис-7-тритиламино-3-амипометил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты подвергают кислотному гидролизу. Полученную при этом смесь изомеров -лактана 6Н,7Н-цис-7амино-3-аминометил-цеф-З-ем - 4 - карбоновой
КИСЛОТЫ выделяют или при необходимости разделяют на D и L-изомеры известными приемами.
Согласно изобретению с целью упрощения процесса предлагается проводить разделение смеси D и L-изомеров до стадии циклизации.
Проведение рассматриваемого процесса с одним изомером позволяет уменьщить объем используемых растворителей и реактивов, используемых для проведения реакций, экстракции и перекристаллизации.
Предложенный способ получения D или L-изомеров у-лактаиа 6Н.7П-ц«с-7-амино-3аминометпл-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы I заключается в том. что смесь DL-изомеров у-лакта ла 2-(а-карбоксиа-тритиламинометил) - 5 - аминометил-2,3-дигидро-1,3-тпазин-4 - карбоновой кислоты общей формулы II
(Н5Сб)гСНН-|f
ШОС .
NRС
30 где R имеет указанные значения.
подвергают разделению известными ириемами.
Полученный при этом D или L-изомер -лактама 2-(а-карбокси - а - тритиламинометил)5-аминометил-2,3-дигидро - 1,3 - тиазин-4-карбоновой кислоты подвергают циклизации и иолучают соответственно D или L-нзомер у-лактама 6Н,7Н- {ИС-7-тритиламинол етил-цефЗ-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы III
(HsCeljCHN
/ s.
где R имеет указанные значения, D или L-изомер соединения III иодвергают кислотному гидролизу. Продукты выделяют известны.м способом.
Особенно предпочтителен рассматриваемый снособ в случае, когда получают соедииеиие I, где R - атом водорода.
Раснлеплеипе смеси DL-изомеров II проводят обычно с помощью 1-снартенна. Для этого соединение II обрабатывают 1-спартеином в среде смеси воды и метанола. Из полученной прн этом соли спартенна В-у-лактама 2-(а-карбокси-сс-тритиламинометнл) - 5 - аминометил-2,3-дигидро-1,3-тиазин - 4-карбоновой КИСЛОТЫ иодкислением выделяют О- -лактам 2-(а-карбокси-а-тритилалп-1Нометил) - 5- аминометил-2,3-дигидро-1,3-тиазин-4 - карбоновой кислоты.
Для очистки носледнего из него вновь образуют соль с 1-снартеином, которую перекрнсталлизовывают, нанример, из смеси воды и и метанола, а затем подкисляют.
Соль спартеина L-изомера находится в маточных растворах, полученных после нерекристаллизации соли Ь-нзомера. Подкисление этих маточных растворов нриводит к получению Ь-у-лактама 2-(а-карбоксн-а-тритиламннометнл) - 5 - аминометнл-2,3-дигидро-1,3тиази 1-4-карбоновой кислоты. Этот изомер для очистки обрабатывают эфедрином и нолученпую соль эфедрина нерекристаллизовывают из подходящего растворителя или смеси растворителей, напри.дтер смеси метанола н хлористого метплена, а затем подкислением выделяют чистый L-изомер.
-Снартеин, используемый для разделения смесн, выделяют из маточных растворов после выделения D и L-изомеров путем иодщелачивания и последующего удаления растворителя перегонкой в вакууме.
Циклизанию нолученного D или L-изомера обычно ведут в смеси растворителей, состоящей из ннтрометаиа, пиридина и хлористого метилена, в нрисутствии дициклогексилкарбодиимида.
Стадию гидролиза сооллшеиня П1 обычно проводят обработкой га.-ообразным .хлористы.м водородом в среде пптрометана.
Прн мер. -Лактаи L (или D)-Qli,7H-u,uc7-амино-З-аминометил-цеф-З-ем - 4 - карбоноБой кислоты.
Л. Разделение смеси DL-нзомеров -у-лактама 2-(а-карбокси-а-тритнламннометил) - 5аминометнл-2,3-дигидро-1,3-тиазин - 4 - карбоноБОЙ кислоты (изомер трео).
L Получение изомера D. К раствору 3,75 г 1-спартеина в 25 см метанола прибавляют прн перемешивании 5 г DL у-ллктама 2-(акарбокси-сс-тритиламинометил) - 5 - амипометнл-2,3-дигидро-1,3-тиазин-4-карбоноБой кислоты (изомер трео), прибавляют 25 ем воды, нрекращают перемешивать, прибавляют несколько затравок для кристаллизации соли сиартеина О-у-лактама 2-(а-карбокси-а-трнтиламинометил)-5-аминометил - 2,3 - дигидро1,3-тиазин-4-карбоновой кислоты (изомер трео), оставляют в покое на один час при 20°С, отделяют осадо к соли спартеина фильтрацией под разрежением, про.мывают его и
сушат. Маточные растворы крнсталлизации сохраняются (маточные растворы а). Полученные 3,67 г осадка растворяют в 20 объемах метанола, подкисляют уксусной кислотой, дают выкристаллизоваться, фильтруют
под разрежением, промывают метанолом, а затем эфнром, сушат и нолучают 2,15 г 0- -лактама 2-(а-карбокси-а-тритиламинометпл)--5-аминометил-2,3-дигидро - 1,3 - тиазин-4карбоновой кислоты (изомер трео) в сыром
, ajg +50° (с 0,6%, метанол, содержапдий 1% триэтиламина). Маточнрле растворы кристаллизации сохраняются (маточные растворы Ь). Очистка. Работают с 15 г сырого нзомера
D, нолученными в нескольких опытах разделения, вводя их в раствор 11,25 г 1-сиартеина в 100 см метанола, нагревают прн 40°С для растворения, охлаждают до 20°С, нрнбавляют iOO см дистиллированной воды, дают выкристаллнзоваться, осадок выделяют фильтрацией под разрежением, нромывают его смесью :,етанол-вода (1:1), а затем эфиром. Растворяют его в 250 см метанола, фильтруют, подкисляют уксусной кислотой, дают выкристаллизоваться, отделяют фильтрацией образовавшийся осадок, промывают его метанолом, эфиром, сушат и получают 12,1 г В-у-лактама 2- (а-карбокси-сс-тритиламинометил)-5-аминометил - 2,3-дигидро-1,3-тиазнн-4карбо.ювой кнслоты (изомер трео), а. - -)-63,5° (,5%, метанол, содержащий % тр11этиламнна). Зю соединение в литературе не описано.
То же относится к соли 1-снартеина D-yлактама 2- (а-карбоксн-а-тритиламинометил) 5-аминометил-2,3-дигидро-1,3 - тиазин-4-карбоHOBoii кислоты.
2. Получение нзомера L. Маточные растворы после кристаллизации 1-снартеиновой соли изомера D (маточные растворы а) подкиеляют уксусной кислото. г.брпловаппшйся осаДОК отделяют фильтрацией под разрежением, промывают его метанолом, эфиром, сушат и получают 1,6 г сырого Ь-у-лактама 2-(а-карбокси-сс-тритиламинометил) - 5 - амииометил2,3-дигидро-1,3-тиазин-4-карбоновоп кислоты (изомер трео), а -48° (с 0,5%, метанол, содержащий 1% триэтиламипа). Маточные растворы кристаллизации сохраняются (маточные растворы с). Очистка. Работают с 13,2 г сырого изомера L, иолучениьпги в различных опытах разделения, вводя их в раствор 6,6 г 1-эфедрина в 82 см метанола. В полученный раствор медленно вводят 164 см этилового эфира, дают выкристаллизоваться, отделяют фильтрацией под разрежением образовавшийся осадок, промывают эфиром, сушат. Полученные 12,5 г сырой соли эфедрина растворяют в 400 см смеси метанола и хлористого метилена (1:1), фильтруют, подкисляют уксусной кислотой, дают выкристаллизоваться, отделяют фильтрацией под разрежением образовавшийся осадок, промывают метанолом, эфиром, сушат его и получают 8,43 г а-у-лактама 2-(сх-карбокси-а-тритиламинометил) - 5 - аминометил-2,3-дигидро-1.3-тиазин - 4 - карбоновой кислоты (изомер трео), а -63° (с 0,57%, метанол, содержащий % триэтиламина). Это соединение в литературе не описано. То же самое относится к 1-эфедриновой соли Ь-у-лактама 2- (а-карбокси-а-тритила.минометил) - 5 - аминометил - 2,3-/т,игидро-,3-тиазин-4-:карбоновой кислоты. Регенерация 1-снартеина. Маточные растворы b и с соединяют, подщелачивают 2 н. едким патром, экстрагируют эфиром, затем эфирпый раствор промывают водой, сушат, растворитель удаляют перегонкой под уменьшенным давлением и 1-спартеин регенерируют практически с количественным выходом. Б. Ь-у-лактам 6Н,7Н-1 мс-7-тритилампно-3аминометил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. В 20 с.м пиридина вводят 2 г Ь-у-лактама 2-(ос-карбокси-сс-тритиламинометил) - 5 - аминометил-2,3-дигидро-1,3-тиазин - 4 - карбоновой кислоты (изомер трео), прибавляют 1,5 г дициклогексилкарбодпимида, 40 см хлор 1стого метилена, 40 см нитрометана, оставляют стоять при 20°С в атмосфере азота и в темноте в течение 18 час. Удаляют фильтрацией дициклогексилмочевину, концентрируют фильтрат досуха перегонКой под уменьшенным давлением, прибавляют эфир, отделяют фильтрацией под разрежением образовавшийся осадок, поглощают его хлористым метилено.м. Прибавляют активный уголь к полученному раствору, перемешивают, удаляют фильтрацией активный уголь, выпаривают досуха фильтрат перегонкой под разреженным давлением, очищают остаток хро.матографически на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, этилоГЮГО эфира уксусной кислоты и чтанола (75:15:10). Получают 2 г олнород.чого нроукта, растворяют его в хлористом метилене, прибавляют этиловый эфир, отделяют фильтрацией под разрежением образовавп ийся осаок и получают 1,22 г L-y-ла.лтама, 6П.7Н-г{«с7-тритиламино-З-аминометпл - цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. +145° (с 0,5%. хлороформ). Это соединение в литературе не описано. Аналогичным способом, по пс.ходя из D-yлактама 2-(а-карбокси-а-тритилпминометил)5-аминометил-2,3-дигидро-1.3-тиазип - 4 - карбоновой кислоты, получают В-у-лактам 6П,7Н1(г с-7-тритиламино-3-амино-етил-цеф - З-ем-4карбоновой кислоты, а 121° (с 0.5%, хлороформ). Это соединепие в литературе не описано. В. L-y-Лактам бП,7П-г ос-7-амино-3-аминометил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. В 8 см нитрометана растворяют 1 г а-улактама 6Н,7П-г «с-7-тритиламиио-3-ам11нометил-пеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, полученный раствор охлаждают до +10°С. барботируют в цем газообразную хлористоводородную кислоту в теченпе 20 УЧШ, удаляют I см нитрометана перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют 30 см эфира. Фильтрацией под разрежением отделяют образовавшийся осадок, промывают его эфиром, поглощают его этанолом, прибавляют легюп избыток триэтиламина, дают выкристаллизоваться, фильтрацией под разрежением отделяют образовавшийся осадок, промывают этанолом, эфиром, сунгат и получают 400 мг 1.-улактама 6Н,7Н-;(г/с-7-ам1П10-3-лм 1Номотил-цеф З-ем-4-карбоновой кислоты. -fl9(с 0,5%, вода). Пробу этого продукта очиисают растворенпед в порл1альпол; водном растворе соляпой кислоты, обработкой активпым углем и прпбавкой трпэт11ла ина (выход после очистки 80%), -f205° (с 0.5%, вода. Таким же образом, но иеходя из D-y-лактама 6П,7Ы-г;«(:-7-тритилам1П1о-3-ам1Шометилцеф-З-ем-4-карбоповой кислоты, получают D-y-лактам 6Н.7Н-г{ис-7-ампно-3-аминометилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Предмет изобретения Способ получения D или L-изомеров у-лактама 6П.7П-г{ггс-7-амг1ПО-3-аминометил-цеф-3ем-4-карбоновой кислоты общей формулы H,i4-Г где R - атом водорода, незамещенный замещенный алкил или арил, 7 пключаюшнп гтядпи циклизации гоответствующего 7-.актама 2-(а-карбокси-с,-тритиламииометил-Б - амиыометил-2,3 - дигидро-1,3тиазин-4-карбоновой кислоты с последующим кислотным гидролизом получениого при этом соответствующего v-лактама 6Н,7Н-1{,ис-7-тритиламино-З-аминометил-цеф - З-ем-4-карбоновой 1КПСЛОТЫ и выделения продуктов известиым способом, отличающийся тем, что, с це8лью упрощеиия процесса, сначала разделяют смесь DL-изомеров соответствующего -- актама 2-(а-карбокси-а-трнтиламинометил) - 5аминометил-2,3-дигидро - 1,3-тиазин - 4-карбоновой кислоты и полученный при этом соответствующий D или L-изомер циклизуют, а затем подвергают кислотному гидролизу известными приемами, 
