Способ приготовления гетероциклических арсено-соединений Советский патент 1935 года по МПК C07F9/82 

Предлагаемое изобретение имеет цель1б получение гетероциклических ареено-соединений, обладающих, с одной стороны, сильным выраженным свойством убивать паразитов, а с другой стороны, неядовитостьй, благодаря тому, что два различных гетероциклических ядра или одно такое ядро соединяют с помощью арсено-группы с ароматическим или же алифатическим остатком. Таким путем получают смешанные (несимметрические) гетероциклические арсено-соединения общего типа R - fls - R, в котором R - гетероциклический замещенный или незамещенный остаток, а R - другой гетероциклический или ароматический, или же алифатический остаток, который может быть замещенным или незамещенным.

Для изготовления смешанных гетероциклическУ1х арсено-соединений указанного рода можно, например, конденсировать гетероциклическую смесь арсина или гетероциклический галогенид арсина -с гетероциклическим или ароматическим или алифатическим арсином, или гетероциклический арсин конденсировать с гетероциклической или ароматической, или алифатической окисью арсина или с галогенидом арсина. Можно также (140)

станавливать смесь двух различных гетероцик7|ических арсиновых кислот или оккСей арсина. или же смесь гетероциклической арсинозой кислоты или, окиси.арсина с ароматической или алифатической арсиновой кислотой (или окисью) или же окислять соответствую-щую смесь подлежащих обработке арсинов. Иногда также возможно одно гетероциклическое мышьяковистое соединение (соединяя последнее с другимгетероциклическим мышьяковистым ИЛИ ароматическим, или же алифатическим мышьяковистым соединением путем взаимодействия компонентов в раство-ренном или взвешенном состоянии), npvr подогревании переводить в соответствующее смешанное мышьяковистое соединение.

При конденсировании арсинов с окисями арсина или же с галогенидами арсина было найдено, что присутствие небольших .количеств восстановителей такого типа, как например фосфорноватистая кислота, гипофосфиты и т. д.,. увеличивает выходы искомого продукта.

Выгодно применять исходные материалы, содержащие заместителей, способные оказывать биологическое воз15еиствие или же влиять на раствориiMOCTb продуктов или же способные действовать в обоих направлениях. В качестве таковых наиболее подходят, напри мер, галогены, амино-группы, гидро«ксильные группы, карбоксильные группы, -сульфогруппы и т. д. В соединениях, содержащих замещаемый металлами водород, этот последний может быть нейтрализован, например, щелочью. Замещающие соединения могут быть в свою очередь снова замещены. Так например, аминовые группы могут быть ацетилированы или замещены остатком метиленсульфоксилата.

В особенности активными оказались такие смешанные мышьяковистые соединения, у которых заместители в ядре гнаходятся в орто-положении относительно гетеро-атома, например азота (или нескольких гетеро атомов).

Принимая во внимание большое химическое различие между гетероциклическими рядами с одной стороны и ароматическими и алифатическими рядами другой стороны, нельзя было предвидеть, что пути, ведущие в случае ароматических и алифатических соединений мышьяка к смешанным мышьяковистым соединениям, могли бы оказаться при-менимыми и при предлагаемом про;цессе.

Служащие для предлагаемого процесса исходными материалами гетероциклические соединения мышьяка можно получать, например, путем диазотирова«ия гетероциклических аминовых соединений, например, таких, которые содержат в качестве гетеро-членов азот, серу, кислород и т. п. отдельно или вместе, а затем диазо-соединения обрабатывать арсенитами или мышьяковистой кислотой. Полученные тем или иным путем гетероциклические арсиновые кислоть огут быть восстановлением с помощью сернистой кислоты, водорода (в состоянии выделения), гидросульфита, фосфорноватистой кислоты и т. д. переведены в исходные для предлагаемого процесса материалы: арсиновые окиси, арсины или симметричные мышьяковистые соединения.

Настоящее изобретение имеет ценность в том отношении, что оно позво-ляет изготовить смешанные (несимметричные) мышьяковистые соединения,, которые значительно превосходят соответствующие симметричные мышьяковистые соединения. Многократные опыты показали, что уже при применении самых малых количеств, иногда даже составляющих дробь соответствующих симметричных мышьяковистых соединений, получается безупречное действие на подлежащих истреблению возбудителей болезней. Часто удавалось путем однократного применения смешанных мышьяковистых соединений окончательно уничтожить возбудителей, например, трипанозом. Превосходство смешанных мышьяковистых соединений, изготовленных согласно изобретению, видно из следующих сравнительных опытов, проделанных над мышами, зараженными Тгураnosorna падапа. При обработке этих мы шей известное мышьяковистое соединение „Сальварсан

Rs

/

HaN

NH,

/

ОН

показало индекс 1:9.

Симметричное мышьяковистое соединение 2-окси -5-пиридил-арсиновой кисЛз/

,As

ОН

НО

N

лоты показало индекс 1 :25.

Мышьяковистое соединение, полученное, согласно изобретению, из обоих компонентов по примеру 4

NHo

ОН

дало индекс 1 :75.

Под индексом здесь понимается отношение лечебно действующей дозы (dosis curativa) к дозе, которую обрабатываемые животные еще переносят (dosis tolerata).

Пример 1. Одну молекулу хинолин-5-арсиновой кислоты и одну молекулу 1 - хинолин - 8 - арсиновой кислоты восстанавливают в одном растворе при температуре 70° фосфорноватистой кислоты.

Искомое мышьяковистое соединение

fls N

Яз- /

Х

чхх/чх /

лолучается виде желтокрасного аморфного порошка.

Пример 2. Водный раствор эквимолекулярных количеств 2 - окси -5 - пиридил-арсиновой кислоты и хинолин - 8 арсиновой кислоты подкисляют соляной кислотой, а затем эрсиновые ки слоты восстанавливаются при нагревании путем прибавления гипофосфйта натрия в смешанное мышьяковистое соединение

/

Лз N

AsX

/он

Новое соединение представляет собою желтокрасный аморфный порошок.

Пример 3. Водный раствор эквимолекулярных количеств орто-бенз-арсиновой кислоты и 2-окси-5-лиридиларсмновой кислоты восстанавливают при нагревании путем прибавления фосфор- новатистой кислоты. Новое соединение.

,AsX

ОН

/

Х N

представляет также аморфный желто красный порошок. При обработке выщеуказанного соединения одной молекулой натронной 1целочи получают растворимую в воде натриевую соль последнего. Пример 4а. 26,3 i 3-нитро - 4 - оксифенил-арсиновой кислоты и 21,9 г 2окси-5-пиридил-арсиновой кислоты растворяют в 0,9 л воды с прибавлением около 30 см 10 л натронной щелочи. К полученному раствору прибавляют при перемешивании смесь ТОО г хлористого магния с 600 г гидросульфита натрия и 2, б .д воды. Смесь подогревают при сильном перемешивании в течение 2-3 часов до 60. При этом искомое мышьяковистое соединение

S/4

ОН

HaN

//

/ ОН

осаждается в виде аморфного светложелтого порошка. Осадок отсасывают, промывают соляной кислотой, алкоголем и эфиром и превращают в дихлоргидрат. Смачивая небольшим количеством концентрированной натронной щелочи, получают темно окрашенную однородную массу, хорошо растворимую в воде.

46. Водный раствор окиси, полученной из 21,9 г 2 окси 5 - пиридйларсиноьой кислоты, смешивают с солянокислым раствором арсина, полученного из эквивалентного количества 5амино - 4 -окиси - фенил - арсиновой кислоты; при этом осаждается соединение указанного в примере 4а состава в виде желтого порошка. Небольшая прибавка гипофосфйта натрия к холодной реакционной смеси значительно увеличивает выход по сравнению с теоретическим. Полученное таким образом мышьяковистое соединение промывают концентрированной соляной кислотой, алкоголем и эфиром, а затем высушивают.

4в. Эквимолекулярные количества 4,4 - диокси - 3 - 3 - диамино - арсено-бензола и 2,2-5,5 - диарсено - пиридила подвергают продолжительному воздействию (друг на друга) в виде водной суспензии при повышенной температуре В результате химического воздействия происходит взаимное замещение обоих компонентов с образованием асимметрического мышьяковистого соединения (см. пример 4а). Дальнейшую обработку ведут, как указано в примере 4а. 5. 2,5 2 асимметрического арсено-соединения, полученного по примеру 4а, размешивают в 25 см воды и приливают раствор 2,3 г ренгалита в 13 см воды. После отстаивания в течение нескольких часов, при частом взбалтывании, желтый осадок промывают водой, а затем алкоголем и эфиром. 1 молекула продукта конденсации fls/Ч NaOSOCHaHN пеРко растворяется в воде при. прибавлении 2 молекул едкого натра . Хорошая бчистка достигается путей растворения вышеуказанного проДуАта в слабом растворе едкого натра, и последующего осаждения эквимолекулярным количебтвом соляной кислоты. При вливании щелочного paxiTBOpa полученного соединения при СИЛЬНОМ размешивании в алкоголь осуждается натриевая соль в виде } елтокрасных хлопьев; последнюю затем бтделяют посредством отстаивания и высушивают алкоголем и эфиром. Полученная вышеуказанным образом натриевая соль легко растворяется в воде. Предмет патента. 1.Способ получения гетероциклических арсено, соединений, отличающийся тем, что замещенные или незамещенные ядра пиридина или хинолина соединяют при помощи арсено-группы с другими замещенными или незамещенными гетероциклическими, или же с замещенными или незамещенными ароматическими ядрами путем конденсации окисей арсинов или галогенидов с соответствующими арсинами, или путем восстановления смеси соответствующих арсиновых кислот или окисей арсинов, или же путем обмена гетероц 1Нлических и ароматичег ;- „дер арсёно-соединен „ при их взаимодействии в расТ§ёрёИнбм ИЛИ взвешенном состоянии. 2.Прием выполнения означенного в п. 1 способа, отличаюши5ся тем, чта в качестве исходных материалов применяют гетероциклические соединения, содержащие в орто-положении к гетероатому (например азоту) гидроксильнука группу, галоид или иные заместители 3.Прием выполнения означенногс в пп. 1 и 2 способа, отличающийся тем, что конденсацию арсенов с окисями арсинов или арсиновыми галогенидами производят в присутствии небольших количеств фосфорноватистой кислоты.