СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D243/24 

1

Изобретение относится к способу получеиия новых производных бензодиазенина, обладаюн их цен11Ь ми фармакологическими свойствами и проявляющих большую активность, чем известные соединения.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных бензодиазенина общей формулы 1

R,-CH-E4 ./О

-N-C

СН-к.

X

C-N

I

U,

где RI означает галоид или нитрогруппу;

R2 - фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;

RS - атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, карбалкокси или диалкиламиноалкилрадикал;

Н4 -алкокси, диалкиламиноалкокси, оксиалкилокси, алкоксиалкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонилрадикал и R5 - атом водорода или карбалкоксирадикал,

причем R4 не означает дналкиламиноалкоксп, если Ra - карбалкокспрадикал,

или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

RrCH-E4

xf

N-c ;cHCH-NI 1

B,RA

где RI-Rs имеют указанные значения; R(, - мезил- или тозилрадикал,

прп помощи сильного основания переводят в соответствуюн ее 4,5-дегидросоединение; целевой нродукт выделяют в свободном состоянии НЛП в виде соли известными цриемами.

Отщеиление мезил- или тозилгрунны из соединения формулы II осуществляют сильным основанием, нанример гидридами щелочных металлов - гидридом натрия, алкоксидами щелочных металлов - метоксидом натрия, триэтиламином и амидами щ.елочных металлов - амидом натрия и т. н., в безводной среде. Процесс целесообразно осуществлять в инертном органическом растворителе, напри-3мер простых эфирах, спиртах - этаноле, углеводородах - бензоле, толуоле, диметилформамиде и при температуре О-120°С. При этой реакции можпо получить также изомерное соединение формулы I, которое имеет двойную связь в положении 3, 4,а не в положении 4, 5. Изомеризацию последнего проводят обработкой основанием, например алкоголят ми щелочных металлов - метоксидом натрия,тидридами щелочных металлов - гидридом натрия, триэтиламином. Реакцию проводят преимущественно в инертном органическом растворителе - углеводородах, простых эфирах, спиртах и т. п. и при температурах между -40 и + 120°С. Понятие «алкил одно или в комбинации, как .«алкокси, охватывает прямоцеаные и разветвленные углеводородные остатки с 1 - 6, предпочтительно с 1-4 углеродными атомами, как метил, этил, изопропил и т. п. Понятие «ацил охватывает ацилгрунпы, как алканоилостатки, например ацетил, пропионил, 7рвт-бутирил, циклоалканкарбонилостатки - циклопропанкарбонил, ароил.или аралканоилостатки - бензоил, фенацетил, фенилпропионил, которые в соответствующем случае могут также иметь метоксизаместители. Понятие «галоид охватывает фтор, хлор, бром и йод. Соединения общей формулы I, имеющие .«сно-вной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами - хлористоводородной, фос})орной, бромистоводородной, лимонной, серюй, уксусной, муравьиной, янтарной, малеиновой /г-толуолсульфоновой кислотой и т. д. ... Пример. 0,4 г метоксида натрия прибавг ляют к раствору 1 г 7-хлор-1- (метоксиметил)-5-фенил-4 - (п-толуолсульфонил) - 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 мин, затем нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток поглощают простым эфиром и три раза экстрагируют 2н. соляной кислотой. Промытые простым эфиром вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным аммиаком, три раза экстрагируют метиленхлоридом и высун1ивают. После выпаривания вытяжки метиленхлорида дают 0,6 г желтого масла, которое хроматографируют па 20 г силикагеля с 10%-ным уксусным эфиром в метиленхлориде, получая 0,4 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил)-5 :фепил-2П-1,4-беизодиазенин-2-она. Л.® -314, главные фрагМасс-спектр:менты при 269 (МФ-СНгОСНз). --286 (М«- СО). ЯМР-спектр:. 7,8 - 7,1 ррт (.мультиплет), 8 ароматических протонов, (CDCLs), 5,40 ррш (дублет) и 4,88 ррт (дублет), ЛВ-система с J 10 цпс, N-СН2-О; 4,84 ррт (дублет) и 3,83 ррш (дублет), АВ система с J 10,5 цпс, Сз - протоны; 3,37 ррт (синглет), ОС Из. Исходное соединение получают следующим способом. К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-4 - оксида в 200 мл диметилформамида прибавляют при -20° 8,1 г метоксида натрия и перемещивают в течение 5 мин. При -20° прибавляют по каплям и при перемешивании 12 мл хлордиметилэфира. После прибавления продолжают перемешивание в течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают в 1 л воды и обрабатывают, как обычно. Путем кристаллизации продукта-сырца затравливанием из метанола-эфира получают 11,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -5-фенил-2П-1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксида, плавящегося при 164-166°С. Затравочные кристаллы получают путем хроматографии на силика1еле в системе растворителей метиленхлорид - этилацетат (1 : 1). 4,5 г цинкового порошка прибавляют порциями в раствор 3,3 г 7-xлop-l,3-дигидpo-l- (метоксиметил) - 5-фeнил-2П-l,4-бeнзoди зeиин-2-oн-4-oкcидa в 40 мл метиленхлорида и 10 мл ледяной уксусной кислоты. Кончив прибавлять, перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают и фильтрат промывают водиым аммиаком и водой; метиленхлоридный раствор сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из спирта получают 2,4 г 7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-1- (метоксиметнл) -5-фенил-2И-1,4-бензодиазепин-2-она, т. ил. 136-1-38°С (из спирта). К раствору 3,2 г 7-хлор-1- (метоксиметил).-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 2П - 1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл пиридина ирибавляют 2,3 г тозилхлорида и оставляют стоять в течение 3 ч при компатной температуре. После удаления пиридина в вакууме остаток диспергируют в метиленхлориде и в 2н. соляной кислоте. Метиленхлоридную фазу затем .моют 10%-ным содовым раствором и водой, суи1ат и выпаривают; кристаллический остаток перскристаллизовывают из метаиола - метиленхлорида и нолучают 7-хлор-1- (метоксиметил) -5-фенил-4- (я-толуолсульфонил) -1,3,4,5-тетрагндро-2П-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 218-220°С. Диалогичным способом получают следующие соединения: 1,3-днгидро-1 - (метоксиметил) - 7- 1Итро-5-фенил-2И-1,4-бепзодиазепип-2-011, т. пл. 139- 14ГС (из бензола - спирта); 7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидрО:1-(метоксиметил) -2Н-1,4-бензодиазепии-2-он, т. пл. 139-140°С (из метанола); 5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1- (метокспметил) -7-питро-2П -1,4-беизодиазепин -2-оп, т. нл. 136-137°С (из метанола); 7-хлор-1,3-дигпдро-5- (о-фторфенил)-1-(метоксиметил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 113-114°С (из метанола);

1 - (этоксиметил) - 1,3-дигидро-7-нитро-5-фе11ил-2Н-1,4-бензодиазепии-2-он, т. пл. 105- 107°С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1 - (1-метоксиэтил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он,. т. пл. 131- 132°С (из хлористого метилена - гексана);

1,3-дигидро-1- (1-метоксиэтил) -7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. нл. 189- 190°С (из метанола);

I- (1-этоксиэтил)-1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 172- 174°С (из спирта);

1,3 - дигидро--7-нитро-5-фенил-1 - (пропоксиметил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 73- 76°С (из спирта);

1,3-дигидро-1- (гексилоксиметил) -7-иитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 108-109°С (из эфира);

1,3-дигидро-1 - (2-метоксиэтокси) - метпл -7-нитро-5-фепил-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - он, т. пл. 120-12ГС (из метанола);

1- (карбометоксиметоксиметил) -1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 -он, т. пл. 157--159°С (из метанола);

1 - (карбометоксиметоксиметил) - 7 - хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепип- 2 -он, т. пл. 195-196°С (из метанола - хлористого метилена);

7-хлор-1,3-дигидро- 1 - (2-оксиэтокси) -метил -5-фенил-2Н-1,4-бензодназепин-2-он, т. пл. 129-131°С (из эфира);

1- (2-ацетоксн-1-метокси) -этил - 7-хлор-1,3-дигндро-5-феннл-2Н-1,4-бензодиазепип- 2он, т. пл. 110-11 ГС (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро- 1 - (2-окси-1-метоксн) -зтил - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 -он, т. пл. 157-159°С (из спирта);

1,3-дигидро-1- (метилтно) -метпл -7-питро-5-фепил-2Н-1,4-бензодиазепип-2-он, т. пл. 142-143°С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1- (метилтио) -.метил -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 115- 117°С (из простого эфира - гексана);

7-хлор-5- (о-хлорфепил) - 1,3-дигидро - 1 (метилтио) -метил -2Н-1,4-бензодназепин-2-он, т. пл. 127-129°С (из этилацетата - гексана);

1,3-дигидро-1- (метилсульфинил) -метил -7-питро-5-фенил-2Н-1,4-бепзодиазепин- 2 -он, т. пл. 190-192С (из этилацетата);

7-хлор-1,3-дигидро-1- (метилсульфинил) -метил -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин- 2 -он, т. пл. 158-159°С (из этилацетата - гексана);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) - 1,3 -дигидро-1-(метилсульфинил) -метил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 150-152°С (из этилацетата - простого эфира);

1,3-дигидро-1- (метилсульфопил) - метил -7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепип- 2 -он, т. пл. 190-192°С (из спирта - хлористого метилепа);

7-хлор-1,3-дигидро-1 - (метилсульфонил) -метил -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин- 2 -он.

т. пл. 162-164°С (из этилацетата - простого эфира); . .

7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1 - (метилсульфонил) -метил -2Н-1,4-бепзодиазепин-2-он, т. пл. 110-115°С (из спирта);

этиловый сложньш эфир 7-хлор-1,3-днгидро-1 - (метоксиметил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодназепин-2-он-З-карбоновой, кислоты, т. пл.

161 - 164°С (из хлористого метилена - простого эфира);

гидрохлорид 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-1(2- (1-пирролидинил) -этокси -метил } -2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 163-166°С (из ацетона - простого эфира);

гидрохлорид 7-хлор-1,3-дигидро-1- 2- (диыетиламино) - этокси - метил { -5-фенил-2Н-1.4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 175-177°С (из оцетона - простого эфира);

1- (1-этокси) -этил - 1,3-дигидро-7-нптро-5-фенил-21-1-1,4-бепзодназепип-2-оп, т. пл. 170-173°С (из эфира);

7-хлор-1,3-дигидро-1 - (1 -метокси-2-ппвалоилокси-этил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин -2-он, т. пл. 101 - 103°С (из простого эфира - гексана);

7-хлор-1,3-днгидро-1- 1-метоксн- 2 - (3,4,5-триметоксибензоилокси) -этил -5-фенил-1Н-1,4-бепзодиазеппп-2-оп, т. пл. 146-148°С.

7-хлор-1- (2 - циклопропанкарбонилокси-1-метоксиэтил) - 1,3-дигидро-5-фенил- 2Н -1,4-бензодиазег пн-2-оп, т. пл. (из этанола) ;

7-хлор-1,3-дигидро-1- -метокси-2- (я-метоксифенилацстокси) -этил -5-фе 1ил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-оп, т. пл. 95-97°С (из простого эфира - гексана);

1,3-дигпдро-1- (метокспметил) -7-бром-5-(2-пиридил) -2Н-1,4-бензодиазеппн-2-он, масс-спектр которого: 359/361, 314/316, 280, 208, 45.

Предмет изобретения

Способ получения производных бопзодиазепнна общей формулы

K3-CH-R4 i-C(

CH-Rg

Рч,

где RI - галоид илп ннтрогруппы;

55 Кз - фепил, галоидфенил или пиридплрадикал;

Кз - атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкнл, диалкиламиноалкил или карбалкоксирадика 1;

60 R4 - алкокси, диалкилаМйноалкокси, оксиалкокси, алкоксиалкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфоннлрадикал и Rs -атом водорода илп карбалкоксирадикал, причем RJ .не .оз.начает диал шла.миноалкокси,

65 если, Ra - карбалкокснрадикал, или их солей, отличающийся тем, что

соединение оощей формулы

;СН-Б:

8

где RI-RS имеют указанные значения и Ra - мезил- или тозилрадикал,

переводят в соответствующее 4,5-дегидросоединение с помощью сильного основания с последующим выделением целевого продукта в свободном Состоянии или в виде соли известными приемами.