Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Основанный «а известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие улучшенными свойствами по сравнению с известными подобного действия.
Описывается способ получения производных бензодиазепина о,бщей формулы I
R.-CH-K, о
-NС
- уСН-Кз I
1
Вг
где RI - галоид или нитрогрунпа;
R2 - фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;
Кз - атом водорода, алкнл, оксиалкил, ацилоксиалкил, галоидалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксирадикал;
R4-алкокси, галоидалкокси, моноалкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси, оксиалкокси, алкоксиалкокси,
алкилтио, алкилсульфинил млн алкнлсульфонилрадикал;Rs - атом водорода или карбалкоксирадикал;
причем R4 имеет другое значение, чем моноили диалкиламиноалкокси, если Ra означает карбалкоксирадикал;
ИЛИ ИХ солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II
R-CH-n, о .ib-сГ
C-RS tt
где RI-Нб имеют приведенные выше значения, изомеризуют в соответствующее 4,5-дегидросоединение. Целевой продукт выделяют в свободном СОСТОЯНИИ ИЛИ в виде соли известными приемами.
Понятие «алкил одно или в комбинации как «алкокси, охватывает прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1-6, предпочтительно с 1-4, углеродными атомами, как метил, этил, изопропил и т. п. Понятие «ацнл охватывает ацилгруппы - алканоилостатки, например ацетил, пропионил, трет-бутирил и г. п., цчклоалканкарбонилостаткп - циклопропанкарбонил и т.п., ароил или аралканоилостатки - бензоил, фенацетил, фенилпропионил и т. п., которые в соответствующем случае могут также иметь метоксизаместители. Понятие «галоидалкокси охватывает моНО-, а также ди- и тригалоидалкоксигруппы - хлорацетил, дихлорацетил и т. п. Понятие «галоид охватывает все четыре галоида, т. е. фтор, хлор, бром и йод. Изомеризацию соединения формулы I проводят обычно обработкой основанием, алкоголятамИ щелочных металлов, например метоксидом натрия, гидридами щелочных металлов - гидридом натрия, триэтиламином и т. п. Реакцию проводят предпочтительно в инертных органических растворителях - углеводородах, простых эфирах, спиртах и т. п. и при температурах от 40 до 120°С. Соединения общей формулы I, имеющие основной характер, образуют кислотно-аддигивные соли с неорганическими или органическими кислотами хлористоводородной кислогой, фосфорной, бромистоводородной, лимонной, серной, уксусной кислотой, муравьиной, янтарной, малеиновой, п-толуолсульфоновой кислотой и т. д. Пример. 0,3 г 7-хлор-1,5-дигидро-1-(метоксиметил)-5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2она оставляют стоять в растворе 0,1 г натрия в 10 мл спирта при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют прибавлением ледяной уксусной кислоты и выпаривают в вакууме. Остаток диспергируют в 10%-ном растворе соды и в метиленхлориде. Полученный после выпаривания высушенного раствора метиленхлорида остаток хроматографируют на 20 г силикагеля с 10% этиладетата в метиленхлориде. Получают 0,23 г 7-хлор - 1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, показывающий следующие спектроскопические данные. Масс-спектр: M®f 314 главные фрагменты при f 286(М®- СОП69(И СНгОСНг) ЯМР-снектр: 7,8-7,1 ррм (мультиплет), 8 ароматических протонов; (CDCLg) 5,40 ррм (дублет) и 4,88 ррм (дублет); АВ-системам с Цпс, N-СН2-О; 4,84 ррм (дублет) и 3,83 ррм (дублет); АВ-система с J 10,5 цпс, СНз-протоны, 3,37 ррм (синглет), ОСНз. Исходный материал получают следующим образом. К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - он - 4 - оксида в 200 мл диметилформамида прибавляют при -20°С 8,1 г метоксида натрия и перемещивают в течение 5 мин. При -20°С прибавляют по каплям и при перемешивании 12 мл хлордиметилэфира. Затем продолжают перемешивание в течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают на 1 л воды и обрабатывают, как обычно. Путем кристаллизации продукта-сырца затравливанием из метанола - эфира получают 11,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил)- 5 - фенил-2И-1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксида, плавящегося при 164- 166°С. Затравочные кристаллы получают путем хроматографии на силнкагеле в системе растворителей метиленхлорид - этилацегат 1:1. 3,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксида гидрируют в 30 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 0,3 г окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре. По поглощении 400 мл водорода отделяют от катализатора и выпаривают. Остаток поглощают бензолом, и раствор экстрагируют при помощи 2 н. соляной кислоты. Промытую затем водой бензольную фазу сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из метанола получают 1,1 г 7-хлор-4-окси-1-(метоксиметил)- 5-фенил - 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 168-172°С. Чистый продукт плавится по нерекристаллизации из метанола при 173-175°С. Вытяжки соляной кислоты доводят до щелочной реакции при помощи раствора соды и экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные экстракты выпаривают и остаток выкристаллизовывают из метанола. Получают 1,4 г 7-хлор-1- (мегоксиметил) -5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. К раствору 3,3 г 7-хлор-1-(метоксиметил)-4окси-5-фенил - 1,3,4,5 - тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл пиридина прибавляют 10 мл ацетангидрида и оставляют стоять в течение 48 час при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме диспергируют остаток в простом эфире и в 2 н. соляной кислоте. Эфирную фазу моют раствором бикарбоната и водой, сушат и выпаривают. Кристаллизация остатка из эфира - гекса а даетЗ, г 4-ацетокси-7-хлор - 1 -(метоксиметил)-5-фенил1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. 1ПЛ. 95-103°С. При перекристаллизации из метанола, точка плавления достигает 103-106°С. 2 г 4-ацетокси-7-хлор - 1 - (метоксиметил)-5енил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин2-она кипятят в 30 мл спирта и 5 мл триэтилмина в течение 30 мин. Образующийся после ыпаривания в вакууме остаток хроматограируют на 50 г силикагеля с 10% этилацегаом в метиленхлориде. Сначала элюируют ,3 г 7-хлор-1,5-дигидро - 1 - (метоксиметил)-5енил-2П-1,4-бензодиазепин-2-она. После криталлизации из эфира-гексана, соединение поазывает т. пл. 126-129°С. Затем элюируют ,4 г изомерного 7-хлор-1,3-дигндро-1,3-дигидро-1-(метоксиметил)- 5- фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Аналогичным способом получают следующие соединения:
1,3 - дигидро-1 - (метоксиметил) -7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 139- 141°С (из бензола- спирта);
7-хлор - 5 - (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1 - (метоксиметил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 139-140°С (из метанола);
5- (о-хлорфенил) -1,3 - дигидро-1 - (метоксиметил)-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 136-:137°С (из метанола);
7-хлор - 1,3-дигидро-5-(о-фторфенил)-1-(метоксиметил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 113-114°С (из метанола);
1-(этоксиметил)-1,3 - ди.гидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 105- 107°С (из спирта);
7-хлор-1,3-дигидро - 1 -(1-метоксиэтил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 131 - 132°С (из хлористого метилена - гексана);
1,3-ди1Гидро-1-(метоксиэтил) -7 - нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 189- 190°С (из метанола);
1-(1-зтоксиэтил) -1,3 - дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 172- 174°С (из спирта);
1,3-дигидро - 7-нитро-5-фенил-1 - (пропоксиметил)-2Н-1,4чбен.зодиазе:пин-2-он; т. пл. 73- 76°С (из спирта);
1,3-дигидро-|1- -(гексилокси)-метил -7-нитро5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 108- 109°С (из простого эфира);
1,3-дигидро -1 -(2-метоксиэтокси)-метил -7нитро-5-фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он; г. пл. 120-121°С (из метанола);
1 - (карбометоксиметокси) -метил -1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 157-159°С (из метанола);
1 - (карбометоксиметокси) - метил - 7-хлор1,3-дигидро - 5-фeнил-2H-l,4-бeнзoдиaзeпин-2oн; т. пл. .195 196°С (из метанола -хлористого метилена);
1 - (2-хлорэтокси) - метил -1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 97-99°С (из спирта);
7-хлор-1-(2-хлорэтокси)-метил -1,3 - дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл 9|6-98°С (из метанола);
7-хлор-1 - (2-хлорэтокси) - метил - 5 - (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 92-93°С (из простого эфира).
Другая кристаллическая модификация плавится при 131-133°С.
1-(2-хлор - 1-метокси)-этил -1,3-дигидро-7нитро-5-фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 162-164°С (из хлористого метилена - метанола);
7-хлор - 1-(2-ХЛОр-1-метокси)-этил -1,3-дигидро - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он; т. пл. 152-155°С (из хлористого метилена - метанола):
7-хлор-1,3-дигидро-1- (2-оксиэтокси)-метил 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 129- 13ГС (из простого эфира);
1-(2-ацетокси-1-метокси) -этил -7-хлор-1,3дигидро-5-фенил - 2Н -1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 110-111°С (из спирта);
7 - хлор -1,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил -5-фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 157-159°С (из спирта);
1,3-дигидро-1 - (метилтио) -метил -7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 142- 143°С (из спирта);
7-хлор-1,3-дигидро - 1 - (метилтио)-метил -5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 115- 117°С (из простого эфира - гексана);
7-хлор-5-(о-хлорфенил)- 1,3 - дигидро-1- (метилтио) - метил - 2Н -1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 127-129°С (из этилацетата - гексана); 1,3-дигидро-1- (метилсульфинил) - метил -7нитро-5-фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 190-192°С (из этилацетата);
7-хлор-1,3-дигидро-1-(метил сульфинил)-метил -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 158-159°С (из этилацетата - гексана); 7-хлор-5-(о-хлорфенил)- 1,3 - дигидро-1- (метилсульфинил)-метил -2Н - 1,4-бензодиазепин2-оп; т. пл. 150-152°С (из этилацетата - простого эфира);
1,3-дигидро - 1-(метилсульфонил)-метил -7нитро - 5 - фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 190-192°С (из спирта - хлористого метилена);
7-хлор-1,3-дигидро-1- (метил сульфонил)-метил -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 162-164°С (из этиладетата - простого эфира);
7-хлор-5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-1- (метил сульфонил) - метил -2Н-1,4-бензодиазепин2-он; т. пл. 110-115°С (из спирта); этиловый сложный эфир 7-хлор-1,3-дигидроI-(метоксиметил)- 5 -фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-З-карбоновой кислоты; т. пл. 161- 164°С (из хлористого метилена - простого эфира);
1,3-дигидро-7-нитро - 5-фенил-1 -(2,2,2-трихлорэтокси) - метил -2Н-1,4-бензодиазепин-2он; т. пл. 113-118°С (из спирта);
гидрохлорид 7 - хлор-1,3-дигидро-5-фенил-1 (1-пирролидинил) -этокси - метил}-2Н-1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. 163-166°С (из ацетона - простого эфира);
гидрохлорид 7-хлор-1,3-дигидро-1-{ 2-(диметиламино) -этокси -метил} -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 175-177°С (из ацетона - простого эфира);
1 - (1-этокси) - ,3-дигидро-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 170- 173°С (из простого эфира);
оксалат 7-хлор-1,3-дигидро-{ 2-(метиламино)-этокси -метил}-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 208-210°С, (из спирта);
7-хлор-1,3-дигидро-1 - (1 -метокси-2-пивалоилоксиэтил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 101 - 103°С (из простого эфира - гексана);
7-хлор-1,3-дигидро-1 - 1 -метокси-2- (3,4,5-триметоксибензоилокси) - - фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 146-148°С;
7-хлор-1 - (2-циклопропанкарбонилокси-1 -метокси-этил) -1,3-дигидро - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 113-115°С (из этанола);
7-хлор-1,3-дигидро-1 - 1 -метокси-2- (л-метоксифенилацетокси)-этил -5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 95-97° С (из простого эфира - гексана);
1,3-дигидро-1-(метоксиметил) - 7 - бром-5-(2пиридил)-2Н-1,4- бензодиазепин-2- он; массспектр которого 359/361, 314/316, 280, 208, 45.
Предмет изобретения
Способ получения производных бензодиазепина общей формулы I
Bj-СН-Вц л NС
CH-RS I с w
Ва
где RI - галоид или нитрогруппа;
Rs - фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;
Rs - атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, галоидалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксирадикал;
R4-алкокси, галоидалкокси, моноалкил. аминоалкокси, диалкиламиноалкокси, оксиалкокси, алкоксиалкокси,
алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонилрадикал и
Rs - атом водорода или карбалкоксирадикал;
причем R4 имеет другое значение, чем моноили диалкиламнноалкокси, если Ra означает карбалкоксирадикал;
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы И
20
С-EgП
25
где RI-RS имеют вышеуказанные значения, перегруппировывают в соответствующее 4,5дегидросоединение с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.
