Способ получения 5-бром-6-фторстероидов Советский патент 1975 года по МПК C07C169/30 

Описание патента на изобретение SU422242A1

1

Изобретение относится ,к способу получения новых 5а-бром-6р-фторстероидоБ, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения некоторых 5абром-бр-фторстероидов, заключающийся в том, что соответствующие Д -З-оксистероиды подвергают взаимодействию с бромацетамидом и фтористым водородом в среде подходящего растворителя. Однако при известном способе образуется в качестве побочного продукта 5а,6р-дибромстероид, очистка от которого основного продукта затруднена вследствие их близкой растворимости. Кроме того, известный способ пе позволяет получать предлагаемые соединения.

Предлагают способ получения 5а-бром-6|3фторстероидов, заключающийся в том, что соответствующий Л -3-оксистероид, например 20-карбэтоксигидразои - А - прегнентриол - 3j3, 16а,17а-она-20, подвергают взаимодействию с дибромантином-1,3-дибром-5,5 - диметилгидантоином и фтористым водородом в подходящем растворителе, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.

Предлагаемый способ введения фтора и брома в Д -3-оксистероиды позволяет применить его к лабильным веществам, какими являются стероидные 16а, 17а- диокси -20-карбэтоксигидразоны, что открывает новые перспективы Б синтезе фторированных кортикостероидов.

Предлагаемый способ позволяет также повысить направленность реакции получения известных 5а-бром-6|3-фторстероидов и следовательио повысить выход целевого продукта. Применение в качестве источника брома 1,3дибром-5,5-диметилгидантоина (дибромантин) способствует более направленному течению процесса бромфторирования. В реакции предпочтительно использовать от

0,49 до 1,0 мол. эквивалентов дибромантина и от 8 до 77 мол. эквивалентов фтористого водорода. В зависимости от строения исходного стероидного олефина реакцию следует проводить в безводных условиях (в тетрагидрофуране и хлороформе или хлористом метилене) или можно использовать водную фтористоводородную кислоту. Температура реакционной массы может колебаться от -80 до -30°С, время реакции 30-45 мин.

Вследствие более направленного течения процесса продукт реакции после обычного выделения из реакционного раствора (выливание в водный раствор бикарбоната или аммиака, экстракция и упаривание в органического слоя) не требует сложной очистки и может быть использован в синтезе 6-фторстероидов после промывания осадка подходящим растворителем.

Пример 1. К суспензии 7,5 г 20-карбэтоксигидразоппрегнен-5-триол-Зр,16а,17а - она-20

в 94 мл охлажденного до -70°С хлорнстого метилена прибавляют 4,9 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и затем раствор 34,5 г безводного фтористого водорода в 75 мл тетрагидрофурана и 18,7 мл хлористого метилена. После 45 мин перемешивания при -70°С реакционную массу выливают в охлажденный раствор водного аммиака. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат. Хлорпстый метилен отгоняют почти полностью в вакууме. Остаток, содержаший 10-15 мл хлористого метилена, охлаждают. Осадок отфильтровывают и промывают охлажденным хлористым метиленом.

Получают 5,51 г (59,5%) 20-карбэтоксигидразон-5а-бром - 6(3 - фторпрегнентриол - ЗР, 16а, 17а-она-20; т. пл. 190°С с разложепием; -147°С.

ИК-спектр, CM-I: 3500, 3400, 3300, 3260, 1730, 1525, 1235, 1060, 1040-1020.

Спектр ЯМР (в СОзОО + В-ииридин), бм д: 0,74 (18-СНз); 1,17 (триплет CgHg); 1,26 /19H-F 3,5 ГЦ (дублет 19-СНд); 2,13 (21-СНз), 4,25 (квартет CaHs), 4,7 (3-Н), 4,5 и 5,1 /FH 49 ГЦ (6-Н), 5,9 (16-Н).

Пайдено, %: С 53,62; Н 7,05; 4,76; Вг 14,4.

C24H3805N2BrF.

Вычислено, %: С 54,05; Н 7,18; 5,26; Вг 14,97.

Полученное соединение характеризуют в виде ацетонида.

К суспензии 0,5 г полученного 20-карбэтоксигидразона в 1,5 мл ацетона прибавляют несколько капель 57%-ной хлорной кислоты. Через 10-15 мин осадок растворяется, а после выдержки в течение 1 час выпадает осадок, который отфильтровывают и промывают на фильтре охлажденным ацетатом до нейтральной реакции и сушат.

Получают 0,45 г 20-карбэтоксигидразон-5абром-6р-фтор-16а,17а - изопропилидендиоксипрегнанол-3р-она-20; т. пл. 230°С с разложением; а в-60°С (0,5%, CHCla).

Спектр ЯМР (D-пиридин), бм д: 0,72 (18-СНз); 1,13 (триплет CsHg); 1,25 (дублет 19-СНз); 1,29 и 1,54 С-(СНз) 2,17 (21-СНз); 4,25 (квартет CsHg); 4,68 (3-Н); 4,52 и 5,3 /FH 49 гц (6-Н); 5,88 (16-Н).

Найдено, %: N 4,90; Вг 13,67.

CarH+oOsNaBrF.

Вычислено, %: N 4,92; Вг 13,93.

Пример 2. К суспензии 12 г 16а,17а-оксидопрегнен-5-ол-Зр-она-20 в 150 мл охлажденного до -70°С хлористого метилена прибавляют 7,8 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина и затем раствор 55 г безводного фтористого водорода в 120 мл тетрагидрофурана и 30 мл хлористого метилена. После 45 мин перемешивания реакционную смесь выливают в водный раствор аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор промывают до нейтральной реакции водой, сушат. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растирают с 15 мл метанола и отфильтровывают.

Получают 9,66 г (74,3%) 5а-бром-6р-фтороксидопрегненолона; т. пл. 187°С с разложением (ацетон-гексан).

а о°-35°С (0,5%, в хлороформе).

Литературные данные; т. пл. 195-197°С,

24

-29,4°С (в хлороформе).

0,8 г полученного соединения и 0,8 г карбэтоксигидразина растворяют при перемешпва„ ПИИ в 40 мл диоксана. К раствору медленно прибавляют 0,25 мл серной кислоты в 15 мл 85%-ного водного диоксана. Реакционную массу выдерживают 24 час при комнатной температуре, выливают в раствор бикарбоната

г натрия, экстрагируют хлористым метиленом. ЭкстрВКт промывают водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия.

После упаривапия хлористого метилена выделяют 0,8 г 20-карбэтоксигидразон-5а-бром0 6р-фторпрегнентриол-3р,16а,17а - она-20, который по ИК-спектру идентичен образцу, полученному по примеру 1.

Пример 3. К суспензии 10 г 16а,17-оксидопрегненолона в 150 мл хлористого метилена

5 и 20 мл тетрагпдрофурана, охлажденной до -70°С, прибавляют 16 мл безводного фтористого водорода и сразу же 4,4 г дибромаптина. Через 1 час реакционную смесь выливают в охлажденный раствор водного аммиака и

0 экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой до пейтральной реакции, сушат, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растирают с 10 мл .метилового спирта и отфильтровывают.

5 Получают 8,15 г (62,7%) 5а-бром-6р-фтор16а, 17-оксидопрегненолона.

Пример 4. К суспензии 10 г 16сх,17-оксидопрегненолона в 100 мл охлажденного до -40°С хлористого метилена прибавляют

0 7,14 мл 70%-ного водного раствора фтористого водорода и 4,1 г дибромантина. Реакционную массу перемешивают при температуре минус 30-35°С в течение 1 час. После обработки по примеру 3 получают

5 9,17 г (70,7%) 5а-бром-6|3-фтор-16а,17-оксидонрегненолона.

Пример 5. К раствору, содержашему 4 г фтористого водорода в 10 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл хлористого метилена, при -70°С

0 прибавляют суспепзию 1 г 16а, 17а-изопропилидендиоксипрегнен-5-ол-3-она-20 в 12,5 мл хлористого метилена и спустя 10 мин 0,58 г дибромантина. После 30 мин перемешивания при -70°С реакционную массу нейтрализуют

5 10%-ным водным раствором аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат. Хлористый метилен отгоняют в вакууме, остаток растирают с 4 мл метилового спирта и отфильтровывают.

Получают 1,02 г (60,95%) 5а-бром-6р-фтор16а,17а - изоироиилидендиоксипрегнанол - Зрона-20; т. пл. 202°С с разложением. а в-28°С (0,5%, СНСЦ; метанол). Спектр ЯМР (в DMSO), бм д: 0,57

5 (18-СНз); 1,2 (дублет 19-СНз); 1,12 и 1,14 С(СНз) 2,19 (21-СНз); 4,1 (3- Н); 4,6 и 5,09 /FH 49 ГЦ (6-Н), 4.89 ). Найдено, %: Вг 6,86. С24НзбО4Вг. Вычислено, %: Вг 16,39. 4,35 г 5а-бром-6р-фтор-16а,17а-нзопропилидендиоксипрегнаиол-З-она-20 растворяют в 50 мл ацетона, охлаждают до 0°С и прибавляют при перемешивании 5 мл раствора 8 н. хромовой кислоты в разбавленной серной кислоте. Реакционную массу перемешивают 10 мин, добавляют воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 40°С. Получают 3,9 г 5а-бром-6р-фтор-16а,17аизопропилидендио.ксипрегнендиопа-3,20. 1,9 г полученного соединения растворяют в 190 мл сухого ацетона и при 0°С пропускают в раствор ток сухого хлористого водорода в течение 17 час. Реакционную массу выливают в раствор бикарбоната натрия. Экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия, хлористый метилен отгоняют в вакууме. Остаток кристаллизуют пз метанола. Получают 0,3 г 6а-фтор-16а,17а-изопропилидендиокси-4-нрегнен-21-ол-3,20-дион; т. пл. 249°С. а п+116,4°С (0,5%, в хлороформе). Найдено, %: С 70,82; Н 8,55. С24Нз4О4Р. Вычислено, %: С 71,26; Н 8,22. Литературные данные: т. пл. 252-253°С; +114°С (с 1,12, в хлороформе). Пример 6.К сусиензии 6 г 16а, 17а-диметилнрегнен-5-ол-3|3-она-20 в 75 мл охлажденного до-70°С хлористого метилена прибавляют 3,9 г дибромантина н сразу раствор 27,6 г фтористого водорода в 60 мл тетрагндрофурана н 15 мл хлористого метилена. После 45 мин перемешивания при -70°С реакционную массу выливают в водный раствор аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, промывают до нейтральной реакции водой, сушат. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растирают с 10 мл метилового спирта, отфильтровывают. Получают 2,94 г 5а-бром-6р-фтор-16а, 17адиметилнрегианол-З-она-20; т. пл. 169-170°С с разложением (из этилового спирта). а п-29°С (0,5%,СНС1з). ИК-спектр, CM-I: 3300, 1690, 1040, 1017. Спектр Я-ViP (в CDCls) бм д: 0,63 (18-СНз); 0,3 / 6 ГЦ (16-СНз); 0,99 (17-СНз); 1,18 /FH-19 3,5 гц (19-СНз); 2,0 (СОСНз); 4,3 (3-Н); 4,32 н 5,13 /FH-S 49 гц (6-Н). Найдено, %: С 61,71; Н 7,74. С2зНз5О2ВгР. Вычислено, %: С 62,29; Н 7,83. Пример 7. К суспензии 4 г 16а,17а-изоропилидендноксипрегнен - 5 - ол-Зр - она-20 в 80 мл охлажденного до -55-60°С хлористого метилена прибавляют 3 мл 70%-ной фтористоводородной кислоты ц 1,79 г дибромантина. Реакционную массу перемешивают при указанной температуре D течег;не 40 мип и затем выливают в водный раствор а:м; п1ака. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой до нейтральной реакции и упаривают. Остаток кристаллизуют в 15 мл метанола, после охлаждения осадок отфильтровывают. (85,4%) 5а-бром-6р-фторПолучают16а,17а - изопропнлидеидноксипрегнанол - Зрона-20, аналогичного по константам образцу по примеру 5. Пример 8. К суспензнн 13 г 16а, 17а-днметилпрегнен-5-ол-Зр-она-20 в 160 мл охлажденного до -55-60°С хлористого метилена прибавляют 12 мл 70%-ного водного раствора (ртористо:ч-. водорода и 6,2 г дибромантнна. Через 30 мин реакционную массу нейтрализуют водным раствором ал:миака. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат. Хлористый метилен отгоняют. Остаток растирают с 20 мл л етплового спирта и отфильтровывают. Получеппый 5о;-бром-6р-фтор-16а,17я-диметилпрегнанолон аналогичен по консгаитам образцу по примеру 6. Предмет изобретения Способ получения 5с,-бром-6р-фторстероидов, отличаюшнйся те.м, что соответствующий A--З-оксистероид, напрнмер 20-карбэтоксигидразон - Д - прегнептриол - 313,16а,17аона-20, подвергают взаимодействию с 1,3-дибром-5,5-днметилгидаптоином и фтористым водородом в подходящем растворителе, после чего целевой продукт выделяют известиымп приемами.

Похожие патенты SU422242A1

название год авторы номер документа
Способ получения 16,17-замещенных 5 -бром-6 фтор-21-ацетоксипрегнанонов-20 1972
  • Гриненко Гс.
  • Пряхина З.А.
  • Гусарова Т.И.
  • Самсонова Н.В.
SU438262A1
Способ получения 6,6,9 -трифторпрегнанов 1971
  • Ричард Меррилл Скрибнер
SU492079A3
Способ получения 5 ,21-дибром-6 фторпрегнантриол-3 ,16 ,17 -она-20 1971
  • Гриненко Г.С.
  • Гусарова Т.И.
SU412762A1
Способ получения 5 -бром-6 -фтор-прегнен16-ол-3 -она -20 или его 3-эфиров 1972
  • Гриненко Г.С.
  • Самсонова Н.В.
  • Хейфиц Г.С.
SU412761A1
Способ получения 5 -бром- 6 -фтор-16 , 17 -диокси-20-кетопрегнанов 1972
  • Гриненко Г.С.
  • Пряхина З..
  • Гусарова Т.И
SU427596A1
Способ получения 21-ацетокси-6 -фтор-4-прегнен3,20-дионов 1973
  • Чеслава Данута Ксенжны
  • Мария Скибиньска
  • Иосиф Вайхт
  • Тереса Ушицка-Горава
  • Романа Яворска
  • Ядвига Смолиньска
  • Тереса Стшелецка
SU525432A3
Способ получения 5- -бром-6 фторпроизводных прегнана 1972
  • Чеслава Данута Ксенжны
  • Мариа Скибиньска
  • Тереса Ушицка-Хорава
  • Романа Яворска
  • Мариа Малиновска
  • Барбара Соколовска
SU568372A3
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯМ. Кл. С 07с 169/134УДК 547.689.6(088.8) 1973
  • Перси Л. Юлиак, Арнольд Хирш Соединенные Штаты Америки Эрнст Изели Швейцари Иностранна Фирма Циба Гейги Швейцари
SU399118A1
Способ получения 5 -бром-6 -фтор-16 метил-3 ,17 -диоксипрегнан-20-она 1972
  • Сальва Генрих
  • Яворска Романа
  • Квит Даниэля
  • Малиновска Мария
SU437280A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНСТЕРОИДОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА1Изобретение относится к способу иолучения новых галогенстероидов прегнанового ряда, содержащи.х двойные связи в положения.х 4 и 6 и обладающих высокой физиологической активностью.5Известен сиособ получения галогенстероидов воздействием галогенводорода на соответствующий эпоксистероид, с иоследующей дегидратацией образовавщегося галоидгидрина. ю Примеиив этот сиособ, авторы получили ио- вые галогенстероиды ирегнанового ряда, обладающие ценными свойствами.Предлагаемый сиособ получения галогеи- 15 стероидов прегианового ряда формулы I\=2t L•Огде Z — два алифатических, ароматических или аралифатических углеводородных остатка, или группа ~.C==Z— циклоалкилидеиовая/ /группа и X — атом фтора или хлора, заключается в том, что в соединении формулы II' dH.FCHoF20где RI и Rj каждый — свободная или этери- ф:1щирова'Н«ая в сложный -или в простой эфир оксигруипа или Ri вместе с R2 — груипа2530где RI и R2 имеют указанные значения, расщепляют эпоксидное кольцо действием гало- геиводорода НХ, где X имеет указанное значение, или при помощи агента, выделяющего этот галогеиводород, и получаемый галоген- гндрин, одновременно или последовательно дегидратируют обработкой галоген водородной кнслотой. 1971
SU453832A3

Реферат патента 1975 года Способ получения 5-бром-6-фторстероидов

Формула изобретения SU 422 242 A1

SU 422 242 A1

Авторы

Гриненко Г.С.

Самсонова Н.В.

Гусарова Т.И.

Даты

1975-02-25Публикация

1971-12-22Подача