Способ получения замещенных дибенз / , / /1,4/оксазепинов Советский патент 1974 года по МПК C07D87/54 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИБЕНЗ b,,4 ОКСАЗЕПИНОВ

1

Предлагается способ получения новых замещенных дибенз: Ь,,4 оксазепинов, которые обладают широким спектром лекарственных свойств и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения дибенз Ь, l JOKcaaenHHOB, содержаш;их в положении 2 трифторметоксильную группу, а в положении 11- остаток незамеш,енного или замещенного пиперазина, заключающийся в циклизации замещенных (пиперазинилкарбониламино) - 4-трифторметоксидифенилоксидов в присутствии циклизующего средства, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением продуктов известным способом.

Однако способа получения предлагаемых дибензоксазепинов не было известно, хотя эти соединения и обладают более широким спектром лекарственных свойств.

Способ получения замещенных дибенз Ь,,4 оксазепинов общей формулы

где X представляет собой двухвалентную группу формулы

, lf-CH3 или N

или их кислотно-аддитивных солей, заключается в том, что 7-окси-2-хлордибенз,|,,4 oкcазепин-11 (lOH)-OH или его 7-ацилоксипронзводное обрабатывают хлорирующим агентом, таким как галогенид фосфора или тионила, и полученное 11-хлорпроизводное подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы

т Xi

где Xi - группа формулы

NH u/7u N-CH3

С последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде соли известными приемами или, если необходимо, в случае, когда X - группа формулы N-CHs.

обрабатывают окисляющим агентом, например перекисью водорода, с последующим выделением образовавшейся N-окиси известными приемами.,

Соединения, получаемые предлагаемым способом, представляют собой твердые вещества с достаточно высокой температурой плавления, окраска их от бесцветной до бледно-желтой или рыжевато-коричневой. Эти оспования, как правило, в зпачительной степени нерастворимы в воде, но в. большей степени растворимы в низших алканолах, таких как метанол и этанол.

Соли этих соединений, такие как хлористоводородная, сульфат, фосфат, ацетат, сукцинат, тартрат, цитрат и малеат, лучше растворяются в воде, чем сами основания.

Пример 1. Получение 2-хлор-11-(4-метил1-пиперазннил) - 7-нитробенз,&,,4 oкcaзeпинa.

Суспензию 5,8 г 2-хлор-7-нитродибенз{6, ,4 оксазепин-11 (ЮН)-она в 80 мл о-дихлорбензола подвергают нагреванию, растворитель отгоняют в перегонный куб до осушения установки и реагентов. Смесь охлаждают и обрабатывают 5,9 г пятихлористого фосфора, нагревают и собирают 20 мл дистиллята, который содержит хлорокнсь фосфора, образующуюся в ходе реакции. Слегка охлажденный раствор обрабатывают 10 мл N-метилпиперазина, нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин и охлаждают. Этот раствор двукратно экстрагируют I н. соляной кислотой порциями по 100 мл, из водного (верхнего) слоя осаждается маслянистое основание, содержащее концентрированный гидрат окиси аммония. Это основание извлекают, растворяют в 8Q мл 2 н, уксусной кислоты, обрабатывают активированным углем, фильтруют и осаждают. При перемешивании с помощью магнитной мешалки в течение одной ночи с небольшим количеством метанола получают оранжевые кристаллы 2-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)- - нитродибенз Ь, ,4 oкcaзeпинa, т. пл. 168°С.

УФ-спектр, Ямакс (СНзОН) 352, 300 ммк. ИК-спектр (КВг - излучатель) 3,6; 6,3; 6,5; 7,5; 9,95 мк.

Пример 2. Суспензию 606 мг 7-ацетокси2-хлордибенз Ь,/,4 оксазепин - 11(10Н)-она ,(т. пл. 240-245°С), приготовленного путем кипячения 7-оксилактама с ангидридом уксусной кислоты, в 15 мл толуола подвергают неполной дистилляции, обрабатывают пятихлористым фосфором и затем - N-метилпиперазином аналогично описанному в примере 1. Получают 419 мг (61%) 2-хлор-7-окси-11-(4-метил-1пиперазинил)дибенз 6,,4 оксазепина, т. пл. 232-244°С (с разложением), минуя очистку с помов1,ью хроматографического разделения.

ИК-спектр и данные хроматографического разделения (тонкослойная хроматография) данного продукта идентичны соответствующим значениям продукта, полученного по примеру 1.

Пример 3. Получение 2-хлор-7-окси-11 - (1 пиперазинил) Дибенз Ь, f 1,4 оксазепина.

Повторяют методику, описанную в примере 2, но применяют N-метил пиперазин, растворенный в безводном пиридине, высушенном гидратом окиси калия. Получают 2-хлор-7-окси; - (1-пиперазинил)дибенз &,,4 oкcaзeпин, т. пл. 259-263°С после очистки с помощью тонкослойной хроматографии с использованием метанола в качестве проявляющего и элюирующего агента.

УФ-спектрДмакс (СНзОН) 337,300,253 ммк. ИК-спектр (КВг - излучатель) 3,5; 3,6; 6,3; 9,0; 9,7 мк.

Пример 4. Получение гидрата 2-хлор-7окси-11-(4-метил - 1-пиперазинил)дибенз й, 1,4 оксазепин-4-оксида.

Суспензию 333 мг 2-хлор-7-окси-11-(4-метил1 - пиперазинил)дибенз1Ь, 1,4 оксазепина в

4 мл метанола с добавкой 0,2 мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают при комнатной температуре в течение 15 дней, при этом исходный материал полностью растворяется. Раствор подвергают тонкослойной хроматографии, используя силикагелевые пластины размером 20X20X0,1 см и метанол в качестве проявляющего и элюирующего средства. При элюировании более полярной группы веществ (извлекается 12% менее полярного исходного

вещества) после выпаривания и кристаллизации из смеси изопропанола/эфира получают 130 мг гидрата 2-хлор-7-окси-11-(4-метил-1пиперазинил)дибенз 6,,4 оксазепин - 4-оксида, т. пл. 261-264°С (газовыделение).

УФ-спектр, „„акс (СНзОН) 337, 300, 250 ммк. ИК-спектр (КВг - излучатель) 3,5; 6,2; 8,0; 9,0; 10,2; 10,3 мк.

Найдено, %: С 58,5; Н 5,1; N 11,2, С1 9,1; HsO 4,2.

CisHisClaOa-HsO.

Вычислено, %: С 57,2; Н 5,3; N 11,1; С1 9,4; НзО 4,7..

Предмет изобретения

Способ получения замещенных дибенз Ь, ,4 оксазепинов общей формулы

где X - группа формулы

NH, ж-онз ипи ж:

Шз

или их кислотно-аддитивных солей, отлича ющийся тем, что 7-окси-2-хлордибепз &, 1,4 оксазепин-11 (10Н)-он или его 7-ацилок

сипроизводное обрабатывают хлорирующим агентом, таким как галогенид фосфора или тионила, и полученное 11-хлорпроизводное подвергают взаимодействию с пиперазииом общей формулы

где Xi - группа формулы

V

тП ,

6

с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде соли известными приемами или, если необходимо, в случае, когда X представляет собой группу

N-CH.

10

обрабатывают окисляющим агентом с последующим выделением образовавщейся Nокиси известными приемами.