Способ получения дибенз (в,ф) (1,4) оксазепинов Советский патент 1976 года по МПК C07D267/20 

ракдючается в том, что соединение общей формулы 2 где А и MI имеют указанное значение, & означает кислород или Серу, подвергают аиклнзации и полученные со динения формулы 1, где Rj - водород, в соответствующем cny-iae алкилируют, оксиалкилируют или алкоксиалкилируют, получен ные соедшения формулы 1, где R. - окси°алкильная группа, в соответствующем слу- чае ацетилируют, ПолученйО Э целевое сое- дииение выделяют иэвестнымЪ приемами в свободном виде или в виде их кислотно аД дитивных солей..; Циклизацию соединений формулы 2 в соед1шения формулы 1 осуществлгяют в при суствии конденсирующего средства, например пентахлор1вда, фосфора, оксихлорида фосфора, фосгена, полифосфорной кислоты, в течение i-12 час до температуры 5О15О°С. При замыкании кольца при использовании тиоамидов вместо указанных конденсирующих средств можно также применять соли ртути. Замыкание кольца у тиоамидов может происходить и без конденсирующих средств при нагревании. Амиды кислоты подвергают замыкан14ю кольца предпочтительно в прясуствии оксихлорида фосфора или пентахлорида фосфора, а также каталитических количеств диметилформамида или диметиланилина дагреванием до тем пературы кипения реакционной смеси. При указанных реакционных условиях замыкани кольца можно также ,1роводить в присутст ВИИ надлежащего инертного растворителя, такого как диоксан, толуол или ксилол. Полученные соединения формулы 1, где 5j - водород, можно ал-шлировать, окси алкнлировать или алкоксиалкилировать. Алкипированье соединений формулы 1, где - водород, может происходить или взаимодействием G реакциош оспособными сложными эфирами СООТЕ этствующих алканолоэ или посредством так называемого восстановительного алкилирования, т.е. взаимодействием с соответствующими аль- дегидами в гфйсутствии-каталитически возбужденного водорода или в присутствии восстановителя, нaпpи J9p муравьиной кислоты Для взаимодействия с реакционноспособ НЫМ35 сложными эфирами соответстьующих алканолов соединэния формулы 1, где й водород, обычно растворяют в инертном 02 (Органическом растворителе, к полученному , раствору прибавляют связывающее кислоту средство, например карбонат калия, и ре акдмонноспособные сложные эфиры соответствующих алканолов и полуЧейную таким образом реак11ионную смесь jtarpeearoT в i-3 час до температуры между комнатной темйературой (примерно 25°С) и температурой кипения реакционной № этой реакции вааимодёйствкя В качестве реакционноспособшлх слодедь эфиров можно применять сложные эфиры алканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсуль- . или галогенводородной кислотой, Вместо связывающих кислоту средств можно применять избыток соединений формулы 1, где K - водород. В качестве инертного органического растаорителч при этом применяют, например, ацетон или изопро- пенол. Восстановительное алкилирование соединений формулы 3., где 1 - водород, можно проводить, нагфимер, следующим обг- разом: соединения формулы 1 растворяют в Р0%-ной муравьичой кислоте, к полученному раствору прибаёляют соответствующий альдегид и полученную реакционную сМесь в течение 5-20 час нагревают до 50- 15О°С, предпочтительно до температуры кипекия реакционной смеси. Оксиалкилирование соединений формулы, где j - водород, может происходить при применении указанного для алкилирования способа реакцией взаимодействия соединений формулы 1 со слохшыми моноафирами соответствующих гликолёй. Другой метод состоит в том, что сред шения формулы 1 в инертном органическом растворителе, например толуоле, обрабатьтают надлежащими алки- , леноксидами, причем это взаимодействие проводят преимущественно в трубке для про.ведения реакции под давлением путем нагревания до температуры 8© 12 OOG в течение 3-7 час. Алкоксиалкилирование соединений формулы 1, где й| - водород, может происходить при применении описанного для алкилирования способа взаимодействуем соединений формулы 1 с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы НО-алкоксиалкил. Полученные по одному ит указанных способов соединения формулы 1, где i оксиалкилгруппа, можно ацетилировать путем обработки реакционноспособными производными уксусной кислоты, - например уксусным ангидридом, в основном органическом растворителе. Например пиридине. Полученные соединения формулы 1 можно выделять известным методом, например ;осаждением. из реакционных смесей, образованием солей, испарением реакционных смесей. Очищать их можно также известны методом, например перекристаллизацией. ;Полученные соединения, формулы 1 можно ;переводить в их кйслотно- адш тивные соли |йзвестнь1м методом, : Полученные согласно изобретению сое Дйненйя формулы 1 представляют собой пр ;Комнатной температуре твердые, в соответ ствующем случае кристаллические основны соединения, которые можно переводить в их кислотно-аддитивные соли взаимодействием с надлежащими неорганическими или органическими кислотами. Для этого при(грднь Е качестве органических кислот, например; тодуолсульфоновая, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, винная кис;поты, а в качестве неорганических кислоттапргенврдбродные юяслоты, серная, азотная, фосфорная кислоты, 1 Соединения общей формулы 2,{являющие ся исходными беществами для синтеза со;ед1шения формулы 1/ получают известными 1способами,,:,„;„; . ..-;. , . ,; П р и м е р 1, 2-Трифторметилоульдф6нил-1-( 4-метил-Х-пиперазинил) дибенз {Ь,|1 (1,4)оксазепин,. J 4, 11 г 2--амино-2-4 4-метш1-1-пипе;разйни 1карбряил)-4 -трйфторметилсульфощилдйфенйлоксида нагревают до кипения с 25 мл окс1 слорида фосфора и 1 мл Н , диметилайиляна в течение 3 час с обрат:ным холодильником, после чего испаряют IpeiaKHHOHHyra смесь в вакууме досуха, Ос татЬк дополнитель 1р сувдат ксилолом и после зтогр его распределяют между бензолом и ;2 н,С;олянОй кислотой. Из солянокислых экстрактов основалие освобождают кон иентрированным раствором аммиака, затем его растворяют в хлсфоформе. Вытяжки хлорофо|зма промывают водой, сушат над сульфатрм натрия и испаряют, Остаток растворяют в эфире и фильтруют через ркись алюминия. Полученный по1сле испарения растворите ш остаток кри сталлизуют из эфира/петролейного эфи, причем получают 2-трифторметилсульфонил ; 11-( 4-метил-1-пиперазинил}-дибенз b,|j (1, 4)оксаз«шш с т,пл, 120.121°С. Употребляемый В этом примере как исходное соединение. 2-амино-2-( 4-метил Tf -пиперазинилкарбонил)-4-трифторметилсульфонил-дифенилоксид получают следующим образом. Натриевую соль 3-метил-4-окситлоани- ,зола нагревают с о -нитрохлорбензолом в диметилформаМиде в течение 3 час с пере . мешиванием до . После этого раз- .бавляют водой и взбалтывают с хлороформом Остаток из х)ороформа кристаллизу- ют из ацетона/зфира, причем попучаюг 2нитро 2 -.метил-4 м етилтио-шафенилоксид, В раствор этого соедш;евия в хлороформе впускают при перемешивании и охлаждении ;.педя1юк водой в течение примерно 1 .часа |3 моля газообразного хлора. Реакционную смесь испаряют в вакууме и кристаллизуют остаток из ацетона/петролейного эфира, причем получают 2-нитро-2-метил-4трихлорметилтио-дифенилоксид,- Этот продукт .растворяют в тетраметиленсульфоне, затем его нагревают при перемешивании вместе с 3,3 молями трифторида сурьмы в течение 2,5 час до 130-150°С. Реакционную смесь после этого разбавляют водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой и взбалтывают с эфиром,-Эфирную |фазу промывают 2 н.соляной кислотой, 2 н, ;водным раствором гидроокиси натрия и во- : дойа Эфирный остаток перекристаллизовыва;ют из ацетона/пе1-ролей1того эфира, причем получают 2-нитро-2-метил-4-трифторметилтио-дифенилокснд. ; к раствору 1 моля. 2-нитро-2-метил;4- рифторметилтио дифенилоксида в тетра;хдорметане прибавляют при облучении и ки пячении с обратным холодильником 1 моль |брома по каплям. После ОТРОЙКИ раствори|теля обрабатывают -остат рк пиридином и соль пиридиния окисляют перманганатом 1калия в водном растворе .при , при1чем получают 2-нитро-2-карбокси-4-три фторметилтио-дифенилоксид. Раствор полученного 2-нитро-2-карбок;СИ-4-трифторметилтио-дифенилоксида в ле- 1ДЯНОЙ уксусной кислоте нагревают до кип ния с 30%-ной перекисью водорода в тече|ние 4 час с обратным холодильником. Ре- :акционную смесь после этого испар$пот в вакууме и к ней прибавляют воду. Осажден- ный 2-нитро-2 карбокси-4 -трифторметилсульфонйл-дифенилокс1 д отсасывают на нутче и кристаллизуют из эфира/петролейного . Полученный 2-нитро-2-карбокси-41трифторметилсульфонил-дкфенилоксид раст- воряют в хлороформе и путем нагрева.ния в течение 2 час с тиокнлхлоридом переводят при температуре обратного потока в хлор:ангидрид кислоты. Полученный после выпа.ривания реакционной смеси в вакууме оста;Ток растворяют в бензоле и нагревают вместе с 2 молями N -метнлпиг1ераз1ша а течение ЗО мин до температуры обратного потока. Затем взбалтывают 2 н.соляной кислотой, вытяжки кислоты доводят до щелочного СОСТОЯ.НИЯ при помоши концелтрнровлп;ного раствора едкого .натра и взбалтывают хлороформом. Кристаллизацией получеинш-о после пспаре.ния фазы хлороформа ост.-пь..:

из ацетона/эфира получают 2 нитро-2М 4 метил-1 -пипераэинилкарбонил )4-.трифторметилсульфонил-дифенилоксид. После этого его растворяют в этаноле и гвдрируют в присутствии 5%-ного пелладированного угля водородом при коьшатмой температуре и номальном давлении. Путем кристаллизации остатка из ацетона/петролейного эфира получают 2-амина-2Ц4 -метил--1 -пиперазннилкарбонил)-4-трифтораиетилсульфонил- ифенилоксид. При использовании описанного в предыдущем примере способа и соответствующих исходных соединений можно получать следующие соединения;

2-трифторметиятио-11( 4-1.-гидрокси9тил 1-пиперазинид)-дибенз Ь rjy (li 4) оксазепин, т.пл. 121 -123°р;

. 2-трифторметилтио-11-( 1-пиперазинил )дибeJiз b |1 (1, 4)оксазепин, . 105107 ;

2-трифторметилтио-11-: 4-метил-l-n перазинил}-йибенз Ь | {1, 4)оксаэепин, т.пл. 121- 122°С, т.пл малёата 173177°С; 2-трифторметилсульфонил-11«( 1пиперазинил)-да1бенз Ь j| 3 (1, 4)аксазепинмалеат, т.пл. 183-1860С;

2 трифторметилсуПьфонил-11-(-4-{Ь гидроксйэтил 1-1}иперазйнил)дибенз ь,| (1, 4)оксазвпи1а, т«пл. 121-1230С; . 2-трифторметилсульфонил 4- Г-гидроксипропил-1-пип&разинил)-ди6енз {Ь, J С1, 4)оксазепин, т.пл. 15О-151°С;

2- |жфторметилсульфонил- 11-(4-fi гидроксипропйл-i-пиперазикил) -дибенз1 Ь, Jj

(1, 4)оксазепин, т.пл. 132-134 0; 2-трйфторметилсульфонил-1 Щ 4-ЭТИЛ-1пипервзйнйл)-дибенз Ь , | (1, 4)-оксазепин, т.пл. 1Q2-1O50C;

2-трифторметилсульфонил-11-( 4- JJ метоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз| Ь, jJ (1, 4)оксазепин, т.пл. 8О-83 С.

Пример 2 2-Трифторметилсульфонил-11Ц 4-этил-11 пиперазинил)-дибенз bj| (1. 4)оксазейин.

5,2 г 2-трифторметйлсульфонил-11-( 1пиперазинил)-дйбенз Ь, J ( 1, 4)оксазепина растворяют в бО мл ацетона, прибавляют 1 г безводного карбоната калия и 2 г этилйодида в 2 мл ааетона и нагревают ДОкипения в течение 3 час с обратным холодильником. После этого испаряют реакционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром и эфирные вытяжки промывают водой и исчерпывающе взбалтывают с 2 н, соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натpat затем их взбалтывают с хлороформом, Вытяжки хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, причем получают 2трифторметилсульфонил-11-( 4-ЭТИЛ-1-ПИперазинил)-дибена Ь, П (1, 4)оксазепид«

с т.пл. 102-105бС.

Пример 3. 2-Трифтормет.илсульфонил-11-( 4-метил-1-пиперазинил)-дибенз Ь, J1 (1, 4)оксазепин.

5 г 2-трифто рметилсульфонил-.11-( 1пиперазинил )-дибенз I Ь , f (1,4) оксазепина нагревают до легкого кипения с 15 мл 9О%-ной муравьиной кислоты и 10 мл 38%ного формальдегида в течение 15 час с обратным холодильником. Реакционную смесь после этого испаряют досуха, растворжют в воде, подщелачивают концентрированным раствором едкого натра и взбалтывают с эфиром. Мирную фазу обесцвечивают активным углем, промывают водой, сущат над сульфатом Натрия и испаряют. Остаток кристаллизуют из афира/петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил11-Ч 4-метил-1-пиперазинил)-гДибенз f .Ь, J

(1 4) оксазепин с т.пл. 119-120t C,

Пример 4. 2-Трифторметилсульфонил-11-(4- Г гидроксипропил-1-пиперазинил)-дибенз Ь , J- 1 ( 1 4) оксазепин.

К 3,4 г трифторметилсульфонил-11-( 1пиперазинил)-дибенз , J (1, 4)оксазепина прибавляют 4 г карбоната калия и 0,8 г 3-хлорпропанола в 8О мл ацетона и нагревают в течение 4 час с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь

испаряют в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду и концентрированный раствор едкгго натра и исчерпывающе экстрагируют эфиром. Эфирные фазы промывают , сушат над сульфатом натрия, обесцвечива- . ют активным углем и сгущают. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона/петролейно- го эфира. Получают 2- рифторметилсульфонил-11-(4- Т -гидроксипропил-1-пиперази1нил)-Дибенз b,f (1, 4) оксазепин с т.пл.

147-149°С;

Пример 5. 2-ТрифторМетилсульфонил-11-( 4- р -гидроксиэтил-1-пипервзинил)-дибенз Ь, J (1, 4) Оксазепин.

8,23 г 2-трифторметилсулЬфонил-11-( 1пиперазинил)-дибенз ( Ь , S ) (1,4) оксазепина нагревают до 1ОО°С с 0,9 г жидкого этиленоксида и 15 мл толуола в течение

5 час в трубке для проведения реакции.под давлением. После этого вымывают находящуюся в трубке смесь ацетоном, затем испаряют в вакууме досуха. Остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте,

обесцвечивают активным углем и фильтру