СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГОЭНОЛЬНОГО ЭФИРА1Изобретение относится к способу получения новых соединений трициклических энольных эфиров, обладающих фармакологическими свойствами.Способ основан на известной реакции получения трициклических энольных эфиров взаимодействием кетонов в энольной форме с производными кислот.Для получения соединений трициклическо- го ЭНОЛЬНОГО эфира общей формулыпредставляет собой 5—7-членную азотсодержащую гетероциклическую систему, соединения общей формулы Советский патент 1974 года по МПК C07D337/14 C07D403/12 C07D405/12 C07D409/12 

где X - водород, галоид, низший алкил, 20 алкилтио-, нитро-, циано-, амино- или трифторметильная группа; Z - ОКСИ-, тио- или алкилиминогруппа; А - низший алкилен; RI и R2 - низший алкил или группа25 в которой X и Z имеют приведенные выше значения, обрабатывают эфирами аминоспирта общей формулы y-A-N где А, RI и R2 имеют указанные выше значения, а Y кислотный остаток, обычно в присутствии полярного растворителя, например диметилформамида, диметилацетамида, и основного агента конденсации, такого, как гидрид (гидрид натрия или калия) или амид (амид натрия, калия, лития) щелочного металла. Наиболее подходящим агентом конденсации является гидрид щелочного металла. Температура реакции зависит от типа используемых реагентов, обычно нагревают вещества до температуры кипения растворителя.

Примерами эфиров аминоспиртов являются хлористый диалкиламиноалкил, например хлористый 2-диэткламнноэтил, хлористый 2-диметиламинонропил, хлористый 3-диметиламинобутил; 1-хлоралкилпирролидин, 1-хлоралкилморфолин, 1-хлоралкил-4-алкилпиперазин, 1-хлоралкил-4 - алкоксикарбонилпиперазин, 1-хлоралкил-4-формилниперазин, 1-хлоралкил-4-алкенилпиперазин, а также их бромиды, йодиды, сульфаты и сульфонаты.

Пример 1. Суспензию 1,5 г гидрида натрия в 5 мл толуола по каплям добавляют к 4,4 г дибензо- 6,/ -тиепин-10-(11Н)-она, растворенного в смеси 26 мл бензола и 8 мл диметилформамида. Реакционную массу нагревают 3 час при 100°С, затем охлаждают до 50°С и добавляют к ней 4,4 г хлористого диэтиламиноэтила. Полученную смесь нагревают 6 мин при 50°С и 17 час при 100°С.

Реакционную смесь после охлаледения добавляют к насыщенному водному раствору хлористого аммония и экстрагируют эфиром. Эфирный слой после промывки водой экстрагируют 10%-ной соляной кислотой. Водный слой экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт после промывки водой нейтрализуют концентрированным раствором едкого натра и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают 5,1 г 10-(2-диэтиламиноэтил)-оксидибензо- 6,/ -тиепина в виде масла, которое с помощью малеиновой кислоты переводят в малеат с т. нл. 129-130°С.

Пример 2. Суспензию 1,5 г гидрида натрия в 3 мл толуола добавляют по каплям к 4,4 г дибензо- й,/ -тиепин-10-(11П)-она, растворенного в смеси 26 мл бензола и 8 мл диметилформамида. К смеси после нагревания в течение 2 час при 80°С и охлаждения до 50°С добавляют 4,4 г хлористого диметиламинопропила. Полученную смесь обрабатывают, как в примере 1, получают 5,2 г 10-(3диметиламинопропил)-оксидибензо- 6,/ - тиепина в виде масла. Т. пл. малеата 140- 14ГС (разл.).

Пример 3. Суспензию 30 г гидрида натрия в 30 мл бензола по каплям добавляют к 52 г 8-хлордибензо-,/ -тиепин-10-(11П)-она, растворенного в 800 мл диметилформамида, и смесь нагревают 2 час при 100°С, а затем после добавления 68 г хлористого 2-диметиламипоэтила 39 час при 60°С. После охлаждеПИЯ реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетэтный слой промывают водой и экстрагируют 10%-ной соляной кислотой, наблюдая образование масла. Водный слой с осажденным маслом промывают эфиром, нейтрализуют концентрированным раствором едкого натра, экстрагируют этнлацетатом. Этилацетатиый слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют до получения

масла, которое выдерживают до образования твердого вещества. Последнее промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 42,5 г8-хлор10-(2 - диметиламиноэтил) - оксидибензо- 6,/ тиепина, т. пл. 90-9ГС. Т. нл. малеата, имеющего вид беснветных иголок, 204-204,5°С.

Пример 4. Раствор 10,8 г гидрида натрия в 30 мл бензола прикапывают к 12,5 г 8-хлордибен5о- &,/ -оксепин-10-(11П)-она, растворенного в смеси 78 мл бензола и 30 мл диметилформамида. Полученную смесь нагревают 2 час при 80-90°С, охлаждают и добавляют к ней 10,8 г хлористого 2-метиламиноэтила. Смесь нагревают 17 час при 50°С, выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфирный слой после промывки водой экстрагируют 10%-ной соляной кислотой. Водный слой после нейтрализации концентрированным раствором гидроокиси натрия экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают-над сульфатом магния, хроматографируют на колонке, наполненной окисью алюминия, и элюируют этилацетатом. Первую элюированную фракцию концентрируют и получают 11,9 г 8-хлор-10-(2-диметиламиноэтил) - оксибензо &,/ -оксепина в виде масла, из которого готовят малеат, перекристаллизовываемый из этанола, а затем из ацетона. Т. пл. 161-163,5°С (разл.).

Пример 5. Раствор 2,0 г гидрида натрия в 4 мл бензола по каплям добавляют к 2,1 г 8-дихлордибензо- &,/ -оксепин-10 - ,(11Н)-она в 8 мл диметилформамида и 26 мл бензола. К смеси после нагревания ,в течение 2 час при температуре 80-90°С добавляют 2,1 г хлористого 3-диметиламинопропила. Полученную смесь обрабатывают, как в примере 4, и получают 2,7 г 8-хлор-10-(3-диметиламинопропил)оксидибензо- &,/ -оксепина в виде масла. Т. пл. малеата после перекристаллизации 153- 153,5°С (разл.).

Пример 6. Раствор 1,2 г 8-метоксидибензо- 6,/ -оксепин-10-(11П)-она в 20 мл диметилформамида обрабатывают, как в примере 4, 2,2 г хлористого 2-диметиламиноэтила и получают 0,35 г 8-метокси-10-(2-диметиламиноэтил)-оксидибензо- 6,/ - оксепина в виде масла красного цвета. Это масло превращают в малеат, последний перекристаллизовывают из этанола и получают 0,3 г бесцветных кристаллов с т. пл. 166-167°С.

Пример 7. Из раствора 3,8 г 8-хлордибензо- &,/ -тнепин-10-(11Н)-она в 76мл диметилформамида получают 7,0 г 1-(2-хлорэтил)-4этоксикарбонилнинеразина и 3,4 г 8-хлор-10 2-(4-этоксикарбонил-1 - пиперазинилэтил) оксидибензо- 6,/ -тиепина в виде масла желтого цвета, проводя все операции, как указано в примере 4.

В ИК-спектре (жидкая пленка) обнаружены полосы поглощения и 1700 смхарактерные для колебаний карбонильной группы, и полоса 1620 см, характерная для энольного эфира.

СС14, для

.S.

0-C H2-CH2-N N- COO-CHg- CHj

ji

(Т) Id) (с) (Ъ)() (S) a)1,32 ррт (триплет) b)2,50 „ 2,95 ,, (триплет) 2,80 ,, (триплет) около 4,00 (триплет) (квартет)4Н около 4,00 (синглет)1Н 6,29 (мультиплет) протоп бен7,00-7,6 „ зольного ядра. Пример 8. Раствор 1,5 г 8-метоксидибензо- 6,/ -тиепин-10-(11Н)-она в 15 мл диметилформамида обрабатывают хлористым 1-метил-2-диметиламиноэтилом, как в примере 4, и получают 0,55 г 1- 8-метокси-10-(1-метил-2диметиламиноэтил) -оксидибензо - 6,/ -тиепина в виде масла желтого цвета. В ИК-спектре (жидкая пленка) обнаружены полосы поглощения 1620 и 1595 , характерные для энольного эфира. ЯМР-спектр (ССЦ, тетраметилсилан) для с 0-СНз (cf) /СНз ii o-CH-CHg-NC; (cj L снз n 3,т-. (Т) a)2,24ррт(синглет) 2.30,,(синглет) b)1,12„(дублет) 1.31„(дублет) c)6,22,,(синглет) 6,35„(синглет) d)3,69,,(синглет) Пример 9. Раствор 2,4 г 8-метоксидибепзо- 6,/ -оксепип-10-(11Н)-она в 48 мл диметилформамида обрабатывают 1,8 г хлорпстого 1-метил-2-диметиламиноэтила, как в примере 4, и получают 2,3 г 8-метокси-10-(1-метил-2-диметиламиноэтил) - оксидибензо- 6,/ оксепина в виде желтого масла. Т. пл. малеата 140-142°С. Пример 10. Раствор 2,55 г 8-нитродибензо- 6,/ -оксепин-10-(11Н)-она в 50 мл димегилформамида обрабатывают хлористым 2-диметиламиноэтило.м, как в примере 4, и получают 0,6 г 8-нитро-10-(2-диметиламиноэтил)-оксидибензо- 6,/ -оксепина в виде желтого масла. При стоянии масло превращается в твердое вещество, которое иерекристаллизовывают из гексана. Получают 0,3 г 8-пиро-10-(2 - диметиламиноэтил) - оксидибензо6,/ -оксепина в виде кристаллов желтого цвеа, т. пл. 89-90°С. Пример 11. Раствор 3,6 г 3-хлордибензой,/ -оксепина в 72 мл ди.метилформамида обабатывают 4,5 г 1-(2-хлорэтил)-4-этоксикаронилпиперазина, как в примере 4, и получат 1,5 г 8-хлор-10- 2-(4-этоксикарбонил-1-пиеразинил)-этил -оксидибензо - й,/ -оксепина в виде желтого масла. ЯМР-спектр для O-CHi-GHp-N -СНг-СНз (Ь) (а) 1,30 ррт (трпплет)ЗН 4,15 ,, (квартет)2Н 2,58 „ (триплет)8Н 3,55 „ (триплет)8Н 2,90 ,, (триплет)2И 4,03 ,, (триплет)2Н 6,00 ,, (синглет)1Н Пример 12. Раствор 1,36 г 8-.метплтиодибензо- 6,/ -тиепин-10-(11Н)-она в 20 мл диметилформа.мида обрабатывают 1,5 г хлористого 2-диметиламиноэтила, как в примере 4, II получают 0,9 г 8-метилтио-10-(2-диметиламиноэтил)-оксидибензо- 6,/ -тиепина в виде масла красного цвета. Л1асло превращают в .малеат, который перекристаллизовывают из этанола, и получают бесцветные иглы с т. пл. 90-191°С. Пример 13. Раствор 2,4 г 8-метилдибензо 6,/ -тиепин-10-(1 Н)-опа в диметилформамиде обрабатывают 2,5 г хлористого 2-диметиламиноэтила. как в примере 4, и получают 8-метил-10-(2-ди летиламиноэтил) - оксидибензо- &,/ -тнеп1;на. Малеат, имеющий вид иголок желтого цвета, плавится с разлол ением при 211-213°С. Аналогично получают (4-метил-1-пиперазинил)-пропил - оксидибензо- 6,/ -тиепин, бесцветные пглы, т. пл. 195-197°С; 8-хлор-10 2-(4-метил-1-пиперазинил) - этил -оксидибензо- &,/ -оксеппп и его малеат, т. пл. 195-196°С (разлол.); 5-метил-(5Н)-10 - (2-диметиламипоэтил) - оксидибензо- 6,/ -азепип, 8-диметилсульфамоил-10-(2-диметиламиноэтил) - оксидпбензо- Ь,1 -оксепин и его малеат, т. пл. 152-