Способ получения полипептидов Советский патент 1974 года по МПК C07K14/585 

Изобретение относится к области .получения «овых пептидов, которые могут найти применение в качестве эффективных гипокальциемических препаратов. Предлагается способ получения пептидов или их производных общей структурной формулы S-СН2-СНХ-GO-cep-асн-лей-сер-тре - цисвал-лей-гли-лиз - лей-сер-глн-глу-лей-гис-лизлей-глн-тре-тир-про-арг - тре-асн-тре-гли-сергли-тре-Y, где X обозначает Н, -NHg, R -СО -NH - (R - алкил, или в соответствующем случае замещенный аралкил, или в соот1ветствующем случае замещенный арил) или I -O-СО-NH(R - алкил, алкенил, незамещенный или замещенный аралкил, «езамещенный или замещенный арил, причем остаток R «е может быть отщеплен трифторуксусной кислотой), и Y обозначает пролинамид или пролил-валинамид и где можно заменить остаток серина остатком треонина или аланина, остаток аспарагина остатком аспарагиновой кислоты, глютамина-остатком глютаминовой кислоты, остаток треонина остатком серина или аланина, остаток лизина остатком БОК-лизипа, орнитина или аргинина, остаток глютамина остатком глютаминовой кислоты, аспарагина или аспарагиновой кислоты, остаток глютаминовой кислоты остатком ОТБ-глютаминовой кислоты, глютамина, аспарагина, или аспарагиновой кислоты, остаток лейцина остатком тирозина, остаток тирозина остатком фенилаланина и остаток аргинина остатком ориптпна или лизина, или их терапевтически действующих кислотно-аддитивных солей или комплексов тяжелых металлов, заключающийся в том, что соответствующие замещенные аминокислоты или пептиды конденсируют друг с другом известными способами, например карбодиимидным, азидным или методом уктивированных эфиров, после чего отщепляют ненужные защитные группы, причем в любо11 момент синтеза а)карбоксильную группу копцевого пролинового или пролин-валинового остатка переводят в амидную группу, б)имеющиеся в соответствующем случае в положении 2 остатки серина или пептида, содержащего этот серип, конденсируют с актпвированным подходящим способом производным пропионовой кислоты, в) окисляют меркаптогруппу после образования частичной последовательности 1-7,

с последующим выделением полученных таким образом целевых продуктов в свободном виде или в виде солей или комплексов известными приемами.

Преимуп сством по;гучаел;ых согласно изобретению поллпептидов или полипептидных производных, в которых X обозначает R-СО-NH - (R-алкил, замеи,енный аралкил, замеп 1,сппын арил) илп R-О-СО-NH- (R-алкил, алкеннл, замещеипып аралкил, замещенный арил), является их устойчивость к разрушающему действию аминопептидаз.

Пример 1. Н - арг-тре-асн-тре-гли-сергли-тре-про -NH2X2CH3COOH

13,5 г БОК-арг-тре-асн-тре-гли - NHNH2 растворяют в 270 мл смеси диметилформамида и воды (8:2), охлаждают до -15°С, добавляют 40 мл 4 н. раствора соляной кислоты в диоксане и 2,5 мл третичного бутилонитрита, 10 мин перемешивают при - 15°, добавляют 28 мл триэтиламина, отфильтровывают, добавляют 10,5 г Н-сер-гли-тре-про-NH2 и 16 ч перемешивают при 0°. Затем упаривают досуха, остаток промывают простым эфиром и высушивают. Вещество растворяют в метаноле, добавляют одну десятую объема воды и семикратное количество хлороформа и пропускают полученный раствор через колонну с 500 г силикагеля.

После элюирования метанолом и упаривания элюата получают БОК-арг-тре-асн-тре-гли-сергли-тре-про-NH2. Его суспендируют в 10 мл 4 н. НС1 в диоксане и 2 ч перемешивают при 25°. Затем упаривают досуха, остаток растворяют в 0,2 н. уксусной кислоте, обрабатывают амберлитом (IRA-410, ацетатная форма) и лиофильно высушивают водный раствор. Затем остаток промывают простым эфиром, этилацетатом и снова простым эфиром и высушивают в присутствии следов NaOH, т. пл. 195°С (с разложением); а о -64° (в смеси диметилформамида и 1 н. HCI, 1:1).

Пример 2. Н-гис-лиз (БОК)-лей-глн-третир-про-арг-тре-асн - тре-гли-сер-гли-тре-про- ЫН ХЗСПзСООП

210 г гептапептида Z-гис-лиз (БОК)-лейглн-тре-тир-про-ОП растворяют в 100 мл диметилформампда, добавляют 15 г N-гидроксисукцинимида, охлаждают до 0°, добавляют 5 г дициклогексилкарбодиимида, оставляют на 3 ч и отфильтровывают выделившуюся дициклогексилмочевину. Фильтрат концентрируют до 30 мл и осаждают образовавшийся оксисукцинимидный эфир гептапептида добавлением эфира. После промывки эфиром остаток растворяют в 100 мл диметилформамида, добавляют 10 г нонапептидамида, полученного в примере 1, и оставляют на 16 ч. -Затем добавляют 500 мл этилацетааа и фильтруют. Остаток растворяют в диметилформамиде, добавляют 10 мл уксусной кислоты и снова осаждают этилацетатом. После этого фильтруют, промывают этиланетатом и эфиром и высушивают.

-19 (в диметилформамиде). Полученное вещество растворяют в 80%-ной уксусной кислоте, добавляют 5 г Rd/C и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. После этого фильтруют, упаривают при 20° в глубоком вакууме досуха, и остаток промывают эфиром. После высушивания над КОП получают веп1,ество с т. пл. 170° (с разложением) (в 1 н. уксусной

кислоте).

При м е р 3. П-гли-лиз (БОК) -лей-сер-глнглу(ОТБ)-лей-гис-лиз(БОК)-лей - глн-тре-тирпро-арг-тре-асн - тре-гли-сер-гли - тре-нро- ЫНгХЗСПзСООНХЗНаО.

3 г Тг1-гли-лиз(БОК)-лей-сер-глн-глу(ОТБ)лей-NnNH2 растворяют в 30 мл диметилформамида, охлаждают до -20°, добавляют 2 мл 4 н. ПС1 в диоксане и затем 0,3 мл третичного бутилонитрита, 10 мин перемешивают при -20°, добавляют 2 мл триэтиламина и 3 г гексадекапептидамида, полученного в примере 2, 16 ч перемешивают при 0°С, упаривают досуха. Остаток промывают при 0° разбавленHoii уксусной кислотой и затем водой, фильтруют, остаток растворяют в смеси метанола и воды (9:1), фильтруют через силикагель, остаток упаривают, промывают этилацетатом, растворяют в 200 мл 80%-ной уксусной кислоты, оставляют на 4 ч при 25°, упаривают досуха при 20°, остаток промывают простым эфиром, этилацетатом и простым эфиром, фильтруют и высушивают. Получают пептид последовательности 10-32 с т. пл. 240°С (с разложением), a,Q -38° (в уксусной кислоте).

Пример 4. БОК-цис-сер-асн-лей-сер-трецис-вал-лей-ОП 18,4 г БОК-цис (Bzl)-cepасн-лей-сер-NIiNn2 растворяют в 150 мл диметилформамида, охлаждают до -20°, добавляют 40 мл 2 н. НС1 в диоксане и 15 мл третбутилнитрита. Через 10 мин при -20° добавляют 28 мл триэтиламина и 16,2 г Н-тре-цис- (Bz)-вал-лей-ОП. 16 ч перемешивают цри 25°. Затем фильтруют, раствор упаривают, остаток промывают 1 н. уксусной кислотой. Получают вещество с т. пл.217°, -17° (в диметилформамиде). Полученный продукт растворяют в 5000 мл высушенного аммиака, добавляют .металлический натрий до образования темно-синей окраски. В целях удаления окраски добавляют хлористый аммоний. Затем упаривают досуха, остаток промывают 1 н. уксусной кислотой и ацетоном. После высушивания получают БОК-цис-сер-асн-лей-сер-трецис-вал-лей-01 с т. пл. 248°С (с разложением), CCJQ -41° (в смеси диметилформамида и воды, 3:1). Полученный таким образом нонапептид растворяют в 5000 мл 0,01 н. аммиака, при перемешивании добавляют перекись водорода до отрицательной нитропруссидной реакции, затем еще 200 мл ледяной уксусной кислоты, фильтруют и лиофильно высушивают, получают продукт с т. пл. 238°С

(с разложением), -18° (в смеси диметилформамида и воды, 3:1).

Пример 5. БОК-Цис-сер-асн-лей-сер-треi

цис-вал - лей-гли - лиз - (БОК) - лей-сер- лнглу(ОТБ) - лей-гис - лиз (БОК)-лей - глн-третир-про-арг-тре - асн-тое-гли-сер-гли-тре-про- НН2Х2СНзС.ООНХЗН2О.

1,0 г нонапептида, полученного в примере 4. растворяют в 10 мл диметилфопмамида, добавляют 1,5 г Н-гидроксчсукцннимида и 0.52 г дициклогексилкарбодиимид, 6 ч перемешивают при 25°, фильтруют и упаоивают фильтрат

1 досуха. Образуется БОК-ичс-сер-асн-лей-серf

тре-цис-вал-лей-OSu с т. пл. 24-2°, который растворяют в 10 мл диметилфпр тзмпда. В этот раствор добавляют 3,1 г трикозапептиддиацетата. полу теннпго в примере 3. и 1.2 г М-гидроксигукпини гида. б ч переметиивают при 25°. После этого л паривают досухя. остаток промывают эфиром, хлоро(Ьормом и ацетоно т. образом получают сырой, защищенный дотриахонтапептчл. который растворяют в 50 мл стеси хлороЛорма, метанола и воды (70:30:5). Полученный раствор наносят на колонну из кизельгеля (5X100 см), которая уоавновентена выщеуказанной смесью. Элюирование осуществляется при возрастающей концентрации метанол. Соединенные фракции, содержатние чистый пептид, выпаривают, остаток промывают эфчпом и высушивают над КОН в глубоком вакуу е. Образуется конечное соединение, т. пл. 230°С (с разложением), falp -45° (в 50%-ной уксусной кислоте).

Пример 6. Н-цис-сер-а1сн-лей-сер-тре-цисвал-лей-гли-лиз - лей-сер-глн-глу-лей-гис-лизлей-глн-тре - тир-про-арг - тре-асн-тре-гли-сергли-тре-про-КНгХбСНзСООНХЮНсО.

3,3 г защ,иш,енного дотриакоптапептида диацетата тригидрата (пример 5) .растворяют- в 100 мл трифторуксусной кислоты (атмосфера азота), 15 мин отстаивают при 20° и упаривяют досуха. Затем растворяют в 300 дтл 0.2 н. уксусной кислоты, обрабатывают 20 мл амберлита (RA-410, ацетат), раствор лиофильно высушивают, промывают эфиром и высушивают над КОН в глубоком вакууме. Образуется конечное соединение, с т. пл. 220°С (с разложением), al -46° (в 50%-ной уксусной

кислоте).

Аналогично были получены следующие соединения:

1 I

Piy-цис-сер - асн-лей-сер - тре-нис - вал-лейгли - лиз-(БОК )-ЛРЙ - сер-глн - глу (ОТБ) - лейгис-лиз(БОК)-лей - глн-тре-тир-про - арг-треасн-тре-гли-сер-гли-тре-про

-НН2Х2СНзСООНХЗН2О,

6

т. пл. 220°С (с разложением), -45 (в 50%-ной СНзСООИ).

I

Piv-цнс-сер - асн-.тей - сеп-тре-пис - вал-лейгли-лиз - лей-сор-глн-глу - лейГИ:--лпз-лсй-глнтре-тир-лро-арг - тре-асн-тре - гли-сер-гли-треnpo-NHsXGCHsCOOHXSKaO. т. пл. (с разложением), (в 50%-ной СНзСООК). .

iI

ЕОС-цис - сер-асн-лей-сер-тре - цис-вал-лейгли-лиз - лей-сер-глн- глу - лей-гис - лиз-дейглн-тре-тир - про-арг-тре - асн-тре-гли-сер-глитре-про-КН2Х6СНзСООНХ8Н.-О т. ил. 230°С

(с разложением), -52° (в 50%-ной

СНзСООН).

1i

Мср-сер - асн-лей-сер-тре - цис-вад-лей-глилиз-лей-сер - глн-глу-лей-гис-лиз - лей-глн-третир-про-арг-тре-асн-тре - гли-сер - гли-тре-нроНН.зХ6СНзСООНХ8НоО, т. пл. 220°С (с разложением), --60°(Б50%-ной СНзСООН).

Предмет изобретения

Способ получения иолипеитидов или ироизiводных полииеитидов общей форлгулы S-СНг

СНХ-СО-сер - асн-лей-сер-тре - цис-вал - лейгли-лиз-лей-сер - гли-глу-лей-гис - лиз-лей-глнтре - тир-иро - арг - тре-аси - тре-гли - сер-глитре-Y,,

где X обозначает Н, NHa, R-СО-NH-

(R-алкил, или в соответствующем случае

замещенный аралкил, или в соответствующем

случае замещенный арил)

или R-О-СО-NH- (R-алкил, алкеНИЛ, незамещенный или замещенный аралкил, незамещенный или замен 1,енный арил, иричем остаток R не может быть отщецлен трифторуксусной кислотой) и Y обозначает иродинамид или иролил-валинамид и где можно заменить остаток серина остатком треонина или аланина, остаток аспарагина остатком аснарагиновой кислоты, глютамина-остатком глютаминовой кислоты, остаток треонина остатком серина или аданина, остаток лизина остатком

БОК-лизина, орнитина или аргинина, остаток глютамина остатком глютаминовой кислоты, аспарагина или аспарагиновой кислоты, остаток глютаминовой кислоты остатком ОТБглютаминовой кислоты, глютамина, аспарагина или аспарагиновой кислоты, остаток лейцина остатком тирозина, остаток тирозина остатком фенилг.ланина и остаток аргинина остатком орпитина или лизина, или их терапевтически действующих кислотно-аддитивных

солей или комплексов тяжелых металлов, отличающийся тем, что соответствующ,ие замещенные аминокислоты или пептиды конденсируют друг с другом известными способами, например карбодиимидным, азидным или методом активированных эфиров, после чего отщепляют ненужные защитные группы, при чем в любой момент синтеза а)карбоксильную группу концевого проли нового или пролин-валинового остатка пере водят в амидную группу, б)имеющиеся в соответствующем случае в положении 2 остатки серина или пептида, со держащие этот серин, конденсируют с активи рованным подходящим способом производным пропионовой кислоты, в)окисляют меркаптогрупиу после образо вания частичной последовательности I-7, с последующим выделением полученных таким образом целевых продуктов в свободном виде или в виде солей или комплексов известными приемами. Конвенционный приоритет по признакам: 03.06.69 (№ 8405/69) для способа получения гголицептидов формулы Ь-гемицисти«ил-Ь - серил-L - аспарагинил-Lлейцил-Ь-серил-Ь - треонил-L - гемицистинилЬ-валил-Ь-лейцил-глицил-Ь-лизил-Ь - лейцилЬ-серил-Ь - глютаминил-L - глютамил-L - лейцил-Ь-гистицнл-Ь - лизил-Ь-леЙ1ЦИл-Ь - глютаминил-Ь-треонил-Ь - тирозил-L - пролил-L-apгинил-Ь-треонил-Ь - аспарагинил-L - треонилглицил-Ь-серил-гли1Цил-Ь - треонил-Ь-пролинамид и для способа получения трет-бутилоксикарбонил-Ь-гемицистинил-Ь - серил-L-acnapaгинил-Ь-лейцил-Ь - серил-L - треонил-L - гемицистинил-L - валил-L - лейцил-глицил-е-трегбутоксикарбонил-Ь-лизил - Ь-лейцил-Ь-серилЬ-глютаминил-у - бутокси-L - глютамил-Ь-лейцил-Ь-гисти.цил-е-трет - бутоксикарбонил-Ь-лизил-L - лейцил-L - глютаминил-L - трео«ил-Ьтирозил-L - пролил-L - apгиflил-L - треонил-Lаспарагинил-L - тpeoнил-глИlЦил-L - серил-тлидил-L-тpeoнил-L - пролинамида. 20.06.69 (№ 9451/69) для сцособа получения новых полиледтидов формулы L-гeми:Циcтинил-L - серил-L - асцарагинил-Lлeйцил-L-cepил-L - треонил-L - гемицистинилL-вaлил-L - лейцил-глИЦИл-L - лизил-L-лeйцилL-lCepил-L - глютаминил-L - rлютaминил-L-лeйцил-L - гистицил-L - лизил-L-лeЙ Цил-L - глютаминил-L - треояил-L - тирозил-L - Пролил-Lаргинил-L - треонил-L - аопарагинил-L - треонил - глицил-L - серил - глицил-L - треОНИл-Lпролинамид И для способа получения третбутилоксикарбонил-L - гeмициcтинил-L-cepилL-aoпapaгинил-L - лeйlЦил-L-cepил-L - треонилL-гeмвциcтинил-L - вaлил-L-лeйiЦил - глицил-етрет- бутокСикарбонил-L - лизил-L - лейцил-Lсерил-L - глютаминил-L - глютаминил-L - лейцил-L-гиcтицил-8 - тpeг-бyтoкcикapбoнил-L-лизил-L-лeйцил-L - глютaминил-тpeoнил-L-тиpoзил-L - пpoлиlп-L-apги;нил-L - треонил-L-acnapагинил-L - треонил-глицил-L - серил-глицил-Lтpeoнил-L-пpoлинaмидa. 20.06.69 (№ 9452/69) для способа получения лолишвптидов формулы L-гeмициcтинил-L - серил-L - аспараги.нил-Lлeй;цил-L-cepил-L - тpeoнил-L-гeмициcтинил-Lвалил-L - лейцил-глицил-L - лизил-L - лейдилL-cepил-L - глютаминил-L - глютамил-L - лейцил-L - гиcтицил-L-лизил-L - тиpoзил-L-глютаминил-L - треонил-L - тирозил-L - пролил-Lаргинил-L - тpeoнил-L-acцapaгинил-L-тpeoнилглицил-L-cepил - глицил-L-тpeoнил-L - пролинамид и для способа получения грет-бутилоксикapбoнил-L-гeмициcтинил-L - серил-L - аспарaгинил-L-лeйщил-L - серил-L - треонил-L - цистиннл-L - валил-L - лейцил-глицил-е-трег-бутoкcикapбoнил-L-лизнл-L - лейцил-L - серил-Lглютаминил-7 - бутокси-L - гл«)тaмил-L - лейцил-L - гиcтицил-s-тpeт-бyтoкcикapбoнил-L-лизил-L - тироз-ил-L - глютаминил-L - треонил-Lтирозил-L - пролил-L - аргинил-L - треонил-Lаонаратинил-И - треонил-глицил - L-серил-глицил-L-тpeoнил-L-пpoлинaмидa. 20.06.69 (№ 9453/69) для способа получения полипептидов формулы L - гемицистинил- - серил-L - аспарагинилL-лeйцил-L - треонил - L - гемицистинил-L-Baлил-L-лeйцил-глицил-L - ЛИЗил-L.- лейцил-Lсерил-L - глютаминил-L - глютаминнл-L-лейцил-L - гиcти,цил-L - лизил-L - тиpoзил-L-глютаминил-L - тpeoнил-L-тиpoзил-L-пpoлил-L-apгинил-L-тpeoнил-L - аспарагинил-L - треопилглицил-L-cepил-глицил-L - треонил-L - пролинамид и для способа получения грег-бутилоксикapбoнил-L-гeмиiЦиcтинил-L - серил-L - аспарaгинил-L-лeйдил-L-cepил - L-тpeoнил-L - гемицистинил-L - валил-L - лейцил - глицил-е-третбутоксикарбонил-L - лизил-L-cepил-L - глютаминил-L - глютаминил-L - лeйцил-L-гиcтицилp,-гpeт-,бyтoкcикapбoнил-L - лизил-L - тирозилL-глютaминил-L - треонил-L-тирозил-L - пролил-L - аргинил-L - треонил-L - аспарагинил-Lтpeoнил-глицил-L-cepил-гли цил-L - треонил-Lпролинамида. 20.06.69 {№ 9461/69) для способа получения производного полипептида формулы трет-бутилоксикарбонил-L - гемицистинил-Lсерил-L - аспарагинил-L - лейцил-L - серил-Lтреонил-L - гемицистинил-L - вaлил-L-лeйцилipcutiiaji-i - i c.viП1лл iiinnji-ij Deii/iniii-i -ticiiu,nt/iГПМТ1МП 0 - , (л ГТПТГ Ми5|П|ЛПиМ ТТ-Т - TTMQU.-T .. глицил-е - трет - бутоксикарбонил-L - лизил-Lлeйцил-L-cepил-L -глютаминил- -трст-бутоксиL-глютамил - L - лейцил-L - гистицил - е-третбyтoкcикapбoнил-L-лизил-L - лейцил-L - глютаТиГТЛУМТТ-Т ТПОГ иТЛТТ-Т- ТМПГЧОТЛТГ-Т ТТПППНП-Т аргицил-L - треонил - L - alCпapaги Hил-L - треoнил-глицил-L-cepил-глицил-L - треонил-L-.npoлинамид. 23.06.69 (jYo 9559/69) для способа получения производного полипептидов формулы трет-бутилоксикарбонил-L - гемицисгинил-Lерил-L - аспарагинил-L - лейцил-L - серил-Lтреонил-L - гемицистинил-L - вaлил-L-лeйцилглицил-е - трет - бутоксикарбонил-L - лизил-Lейцил-L - серил-L - глютаминил-L - глютамиил-L - лeйlЦил-L - гистицил-е - трет-бутоксиарбонил-L - лизил-L-лeйцил-L-глютaминил-Lреонил-L - тирозил-L - iпpoлил-L - аргинил-Lреонил-L - аспарагинил-L - треонил-глицил-Lepил-глицил-L-тpeoкил-L-пpoлинaмид. 23.06.69 (№ 9560/69) для способа получения роизводного полипептида формулы трет-бутилоксикарбонил-L - гемицистинил-Lepил-L-acпapaгинил-L - лeйцил-L-cepил-L-тpeонил-L - гемицистинил-Ь-валил-Ь - лейцил-глицил-8-г/ ет-бутокси«арбоиил-Ь - лизил-L - лейцил-L - серил-Ь-глютаминил- -трет-бутокси-Ьглютамил-Ь-лейцил-Ь - гистицил-е-трег-бутоксикарбонил-L - лизил-L - тирозил-L - глютамииил-Ь-треонил-Ь - тирозил-L - лролил-L - арги«ил-L-тpeoнил-L - aGпapaгинил-L-тpeoнил-глицил-L-cepил-глицил-L - тpeoнил-L-.пpoли:нa шд. 23.06.69 (№ 9561/69) для способа получения . производного нолипептида формулы трет - бутоксикарбонил-L - гемицистинил-Lcepил-L-acпapaгинил-L - лeйцил-L-cepил-L-тpeонил-L - гeмициcтинил-L-вaлил-L - лейцил-глицил-е-трег - бутоксикарбонил-L - лизил-L-лeйцил-L - серил-глютаминил-L - глютаминил-Lлейцил-L - гистицил-е - г/эег-бутоксикарбонилL-лизил-L - тирозил-L - глютаннмил-L - треонил-L-тиpoзил-L - пролил-L - аргинил-L-Tpeoнил-L-acпapaгинил-L - треонил-глицил-L - серил-глицил-L-тpeoнил-L-пpoлинaмид. 26.06.69 {№ 9792/69) для способа получения полипептидов и производных полипептидов общей формулы (З-тио-2-Х-пролионил)-L - серил-L - аспарагинил-L-лeйцил-L - cepил-L-тpeoнил-L - гемицистинил-L - вaлил-L-лeйцнл-глицил-L-лизилL-лeйЦил-L-серил-L - глютамил-L - лeйlЦил-Lгиcтицил-L-лИЗил-L-лeйцил-L - глютаминил-Lтреонил-L - тиpoзил-L-пpoлил-L - аргинил-Lтpeoнил-L-aCпapaгинил-L - треонил-глицил-Lcepил-глицил-L-тpeoнил-L - пролинамид, где X обозначает Н, NHa.R-СО --NH (R- алкил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил) или R-О-СО-N;H- (R-алкил, алкенил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил, причем остаток R не отщепляется трифторуксусной кислотой). 30.06.69 (№ 9957/69) для способа получения полипбптидов и производных полипептидов общей формулы (З-тио-2-Х-прОПИонил) - L-cepил-L - аспарагинил-L-лeйцил-L - серил-L - треонил-L - гемицистинил-L - валил-L - лeйцил-гли цил-L-лизилL-лeйцил-L-cepил-L - глютaминил-L-глЮтaмилL-лeйцил-L гистиЦИл-L - лизил-L - лейдил-Lглютамннил-L - тpeoнил-L-тиpoзил-L - пролилL-apгинил-L - треонил-L - аспарагинил-L-Tpeoнил-глиц.ил-L-cepил-глицил-L-тpeoнил-Y, где X обозначает Н, -NHa, R-СО-NH- (R-алкил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил) или R-О-СО-NH- (R-алкил, алкенил, Б соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил, причем остаток R не отщепляется трифторуксусной кислотой) и Y обозначает L-пролинамид или L-пpoлил-Lвалипамид и где могут быть заменены L-ce: рилостаток на L-треонил- или L-аланилостаток , L-аспарагинилостаток на L-аспарагил, L-глютаминил- или L-глютамилостаток, L-треОНилостаток на L-серил- или L-аланилостаток, L-лизилостаток на БОК-лизил-, L-орнитилили L-аргинилостаток, L-глютаминилостаток на L-глютамил-, L-acпарагинил- или L-аспарагилостаток, L-глютамилостаток на ОТБ-глютамил-, L-глютаминил, L-аспарагинил- или L-аспарагилостаток, L-лeй:цилocтaтoк на L-тирозилостаток, L-тирозилостаток на L-фенилаланилостаток и L-аргинилостаток на L-орнитил- или L-лизилостаток.