Способ получения производных 3,4-дигидро-2/1н/-хиназолинона Советский патент 1974 года по МПК C07D51/48 

Изобретение относится к способу иолучения новых производных хииазолинона, обладаюидих ценными фармакологическими свойствами. Основанный на обычной реакцнн сиособ иозволяет получить новые соедниения, обладающие лучшими свойствами, чем известные соединения подобного действия. Оиисывается сиособ получеипя ироизводиых 3,4-дигидро-2(1Н)-хииазол1и-10иа общей формулы I где каждый из радикалов Rj и R2 - атом водорода, низший алкил, низший алкокси, нитро-, трифторметил, низший тиоалкил, низший алкилсульфоиил или атом галогена; Rs груииа формулы т (в которой R4- атом водорода, низший алкил, иизший алкокси, трпфторметпл или атом галогена), нафтил, иизший циклоалкил, иизший циклоалкеиил, ииридил, иирролил, тиенил или фурилрадикал; R - иизший циклоалкил, тригалоидметил, низший алкокси, низший тиоалкил, иизший алканоилокси, иизший алкилсульфонил или группа формулы -NRsRe или -CONRsRe (в которой каждый из радикалов Rg и Re- алкил, при условии, что Rs и Re могут образовывать вместе со атомом азота иезамещениое или замещеииое пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, которое кроме того может содержать атом азота, кислорода, или серы; и п целое число от 1 до 3, заключающийся в том, что соединение обилей формулы II где RI, R2, R и « - имеют ириведеиные выше значения, подвергают взаимодействию с соединеиием общей формулы III R3-CHO где Rs имеет приведенные выше злачения, в присутствии безводного инертного растворителя II каталитического количества дегидратирующего агента. В соединениях, представленных формулой I, низший алкил включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или третичный бутилрадикал, низший алкоксирадикал представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси или третичный бутоксирадикал; низший циклоалкил включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопептил, циклогексил, метилциклопропил и диметнлциклопропил; низший алканоилокснл представляет собой ацетоксп и пропионилоксирадикал, трпгалоидметилрадикал включает, например, трифторметил, трихлорметил, или хлордифторметилрадикал; атом галогена - фтор, хлор, или иод. Группа алкилена, представленная формулой CnHzn включает метилен, этилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен пли 3-метиленрадикал. Примерами используемых для данной цели дегидратируюш,их агентов являются арилсульфокислоты, такие как беизолсульфокислота и лара-толуолсульфокислота; алкилсульфокислоты, такие, как метансульфокислота и трихлорметансульфокислота, трифторуксусная кислота, спиртовые растворы хлористого водорода, например, метанольный хлористый водород, этанольный хлористый водород и т. д. Примерами нейтральных растворителей являются безводный бензол, толуол н т. д. Реакция может протекать преимуш,ественно при температуре от 60°С до точки кипения применяемого растворителя.. Пример 1. К раствору 25,5 г пара-хлоранилина в 100 мл бензола добавляют по частям 8,3 г 64%-ного гидрида натрия. Смесь нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 2 час и охлаждают до комнатной температуры. Затем к ней добавляют 3,7 г циклопропилметилбромида. Данную смесь нагревают с обратным стеканием флегмы еше в течение 10 час. После охлаждения последнюю промывают разбавленным раствором соляной кислоты, затем водой и далее высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают Н-циклопропилметил-4-хлоранилин. К раствору циклоцропилметил-4-хлоранилина в 150 мл уксусной кислоты добавляют 13,0 г цианата натрия, н полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. Затем ее добавляют к 700 мл воды и полученную водную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают маслянистый бурый осадок, который растворяют в смеси «-гексана и изопропилового эфира и охлаждают до появления кристаллов. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации, промывают смесью н-гексана-эфира и высушивают; в результате получается 20,0 г N-циклaпpoпилмeтил-N- (гаара-хларфеиил) - мочевины. При перекристаллИзацИи «з этанолизопропилового эфира получают бесцветные кристаллы с т. пл. 103-105°С. Затем смесь 4,2 г Н-циклопропилметил-К-(парахлорфенил)-мочевины, 2,0 г бензальдегида и 0,1 г пара-толуолсульфОкислоты в 100 лел безводного бензола нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 20 час. После охлаждения эту смесь промывают водой и высушивают над 1без1водным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и осадок перекристаллиз1овывают из этанола, в результате чего получают 1-циклопропилметил-4-фенил-6-хлор-3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолинон, имеющий т. пл. 166-167°С. Пример 2. К раствору 5 г N-циклопропилметил-п-анизидина в 50 мл уксусной кислоты добавляют раствор 7 г цианата калия в 10 мл воды. Смесь перемешивают в течение 20 час при 50°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в 250 мл воды и полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают разбавленным водным аммиаком и водой, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Удаляя растворитель при пониженном давлении, получают коричневый остаток, который кристаллизуют из изопропилового эфира и получают 4 г N-циклопропилметил-М-(п-метоксифеиил)-мочевины в виде окрашенных кристаллов, т. пл. 120-121°С. Далее, к суспензии 2,2 г N-циклопропилметил-М-(метоксифенил)-мочевины в 30 мл безводного толуола добавляют 0,3 мл метансульфокислоты, а затем 1,1 г бензальдегида. Смесь нагревают при кипении с холодильником в течение 9 час для удаления воды. После охлаждения реакционную смесь промывают разбавленным водным аммиаком и водой, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Удаляя растворитель при пониженном давлении, получают коричневый остаток, который при кристаллизации из изопропилового эфира, а затем при перекристаллизации из этанола образуют 1 -ц|ИКлопропилметил-4-феП|ИЛ-6-метокси 3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолинон в виде кристаллов, т. пл. 133-134°С. Предмет изобретения Способ получения производных 3,4-дигидро-2(1Н) хиназолпнона обш.ей формулы I .XYV wV где Ri и Ra - атом водорода, низший алкил, низший алкокси, нитро-, трифторметил, низший алкилтио, низший алкилсульфонилрадикал или галоид; Ra-группа формулы

Х)-

(в которой R4 - атом водорода, низший алкил, низший алкокси, трифторметилрадикал или атом rajioreea) иафтил, низший циклоалкил, низший циклоалкенил, пиридил, иирролил, тиенил или фурилраднкал; R - низший циклоалкил, трнгалоидметил, низший алкоксн, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алканоилоксирадикал илн грунпа формулы -NRsRe или -CONRsRe (где R. и Re каждый представляет низший алкилрадикал, причем Кб и Re могут образовывать со смежным атомом азота, незаменденное или частично замещенное пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, которое может также содержать атом азота, кислорода или серы;

п - целое число от 1 до 3, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой II

И.

,

-СОШг

в которой RI, Ra, R и п имеют указанные выше значения,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III

Ra-CHO,

где Ra - имеет приведенные выше значения, в присутствии безводного инертного раство)11теля и каталитического количества дегидратирующего агента, с последующим выделением целевого продукта нзвестнымп приемами.