Изобретение относится к способам получения производных хиназолинона, которые обладают лучшими лекарственными свойствами по сравнению с известными аналогами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Предлагается основанный на известной реакции восстановления связи в - GH-NH- связь способ получения новых 3,4-дигидро-2 1Н -хиназолинонов общей формулы
Н H-i
где каждый из Ri и Ra представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкоксил, нитрогруппу, трифторметил, низший тиоалкил, низший алкилсульфонил или атом галоида;
Rs - группа формулы
которой R4 - водород, низший алкил, низший алкоксил, трифторметил или атом галоида; нафтил, низший циклоалкил, низший циклоалкенил, пиридил, пирролил, тиенил или фурил;
R - низший циклоалкил, тригалоидметил, низший алкоксил, низший тиоалкил, низший алканоилоксил или группы формулы
9
-Ы
u/iLi X
К.,
где каждый из радикалов Rs и Re представляет собой низший алкил или Rs и Re могут образовывать вместе со смежным атомом азота незамеш,енное или замеш.енное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое, кроме того, может содержать атом азота, кислорода или серы;
п - целое число 1-3.
Способ заключается в том, что соединение обшей формулы
где Ri, Ro, RS, Run имеют указанные значения.
подвергают реакции с восстанавливающим агентом с носледующим выделением целевого продукта известным способом.
В качестве восстанавливающего агента можно использовать гидриды комплексных металлов, например натринборгидрид, литийборгидрид, литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид, или смешанные гидриды ме-аллоз, или водород совместно с катализатором гидрирования, таким как никель, палладий, окись платины, медь или кобальт.
Реакцию осуществляют в растворителе. Выбор растворителя зависит от используемого восстанавливающего агента. В качестве нригодных растворителей можно назвать метанол, этанол, изонропанол, этилацетат, уксусную кислоту, воду, хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, простой эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметилоксиэтан, диглим, диметилформамид и т. д. Обычно реакция протекает при комнатной температуре, но при необходимости можно использовать более высокие или более низкие температуры для того, чтобы реакция протекала в требуемых контролируемых условиях.
Приводимые примеры поясняют, но не ограничивают предлагаемого способа.
Пример 1. К суспензии 6,22 г 1-циклопропилметил-4-фенил-6-хлор-2 1Н - хииазолинона в 150 мл изопропилового спирта добавляют по частям 0,83 г патрийборгидрида.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Осадок промывают водой, отфильтровывают и высушивают, в результате чего получают 6,25 г 1-циклопропилметил4 - фенил - 6-хлор-3,4-дигидро-2 1Н -хиназолинона. После перекристаллизации из этанола продукт представляет собой бесцветные игольчатые кристаллы, т. пл. 166,0-167,0°С.
Пример 2. К раствору 3,11 г 1-циклонропилметил-4-фенил-6-хлор-2 П - хиназолинона в 50 мл уксусной кислоты добавляют 0,40 г окиси нлатииы в качестве катализатора и смесь взбалтывают при комнатной температуре вместе с водородом до тех пор, пока не абсорбируется 1 молекулярный эквивалент водорода. После того как катализатор отфильтруют, фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. В результате перекристаллизации осадка из этанола получают 2,90 г 1-циклопропилметил - 4-фенил - 6-хлор-3,4-дигидро-2 1Н -хиназолипона, т. пл. 165,0- 166,0°С.
Пример 3. Аналогично способам, описанным в примерах 1 и 2, используя соответствующие исходные соединения, получают следующие производные хиназолинона:
1-циклопропилметил-4-фенил - 6-фтор-3,4-днгидро-2 1Н -хиназолинон, т. ил. 158-159°С;
1-циклопропилметил - 4-фенил - 6,7-дихлор3,4-дигидро-2 1Н -хиназолинон, т. пл. 170,5- 171,5°С;
1-циклонропилметил-4-фенил - 6-метил - 3,4дигидро-2 1Н -хиназолинон, т. пл. 131 -132°С;
1-циклопропилметил-4-фенил - 6-метокси-3,4дигидро-2 1Н -хиназолинон, т. пл. 137-138°С;
1-циклопропилметил-4-фенил - 6 - нитро-3,4дигидро-2 1Н -хиназолйнон, т. пл. 159,5- 160,5°С;
1-циклопропилметил-4-фенил - 6-трифторметил-3,4-дигидро-2 1Н - хииазолинон, т. пл. 161,5-162,5°С;
1-(2-этоксиэтил) - 4-фенил-6-хлор-3,4-дигидро-2 П-1 -хиназолинон, т. пл. 127-128,5°С;
1-(2-этоксиэтил) - 4-(o-фтopфeнил)-6-xлop3,4-дигидpo-2 lH -xинaзoлинoн, т. пл. 110- 110,5°С;
гидрохлорид 1 (2-диэтиламиноэтил) - 4- (офторфенил)-6-хлор - 3,4-дигидро-2 1Н -хиназолинона, т. пл. 193°С;
1-(2,2,2-трифторэтил) - 4-фенил-6-хлор-3,4дигидро - - хиназолинон, т. пл. 171 - 172°С;
1-циклопропилметил - 4-циклогексил-6-хлор3,4-дигидро-2 1Н -хиназолинон, т. пл. 176,5-- 177,5°С;
1-циклопропилметил-2(2-пиридил) - 6-хлор3,4-дигидро-2 1П -хиназолинон, т. пл. 152- 153°С;
1-циклоиропилметил-4-(2-тиенил) - 6-хлор3,4-дигидро-2 1Н -хиназолинон, т. пл. 140 141°С.
Предмет изобретения
1. Способ получения 3,4-дигидро-2 1Я -хиназолинонов общей формулы
Кл
NH
где каждый из Ri и Ra представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкоксил, нитрогруппу, трифторметил, низший тиоалкил, низший алкилсульфонил или галоген; RS - группа формулы
Ец
в которой R4 - водород, низший алкил, низший алкоксил, трифторметил или атом галогена; нафтил, низший циклоалкил, низший циклоалкенил, пиридил, пирролил, тиенил или фур ил;
R - низший циклоалкил, тригалоидметил, низший алкоксил, низший тиоалкил, низший алканоилоксил или группы формулы
/1
KS
Nили-и-)
R«
где каждый из радикалов Rs и Re представляет собой группу низшего алкила или Rs и Re могут образовывать вместе со смежным атомом азота незамещенное или замещенное 5или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может, кроме того, включать атом азота, кислорода, или серы;
п - целое число 1-3,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
Н,
где Rb Rs, Ra, R и n имеют указанные значения, подвергают реакции с восстанавливающим агентом с последующим выделением целевого продукта известным способом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой натрийборгидрид, литийборгидрид, литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгндрид или смещенные гидриды металлов.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют водород совместно с катализатором гид15 рирования.
