СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА
1
Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Предлагаемый способ, основанный на известной реакции, позволяет получить новые соединения, обладающие большей активностью, чем известные соединения подобного действия.
Предлагается способ получения производHbix хиназолина общей формулы I:
где D - группа формулы;
Л
I Ьк
где Rb Rz и Ra - каждый означает водород, галоид, нитро-, Ci 4-алкил-, Ci-4-алкокси-.
- алкилтио-, - алкилсульфонил-, Ci-4 - алкилсульфинил или трифторметилрадикал;
Ri - Сз-6 - циклоалкилрадикал;
W-атом кислорода или серы;
п - целое число от О до 3; или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы И:
10
N--CnH2f,-R4
Q
15
где Д ь Rz, R fJ- - имеют приведенные выше значения;
Z-атом кислорода или иминогруппа; подвергают взаимодействию с соединением, содержащим -NCO или -NCS группу в молекуле, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.
В качестве соединений, содержащих в молекуле -NCO или -NCS группу, применяют,
например, циановую кислоту или ее соли, тиоциановую кислоту или ее соли, сложный эфир
карбаминовой кислоты, сложный эфир тиоциановой кислоты или галоидангидрид карбаминовой кислоты. Примерами солей циановой кислоты являются цианат натрия, цианат аммония и цианат калия; примерами солей тисциановой кислоты - тиоцианат натрия, тиоцианат калия, тиоцианат аммония; примерами сложных эфиров карбаминовой кислоты - алкил - карбаматы, такие как этилкарбамат и метилкарбамат; примером галоидангидридов карбаминовой кислоты - карбамилхлорид. Реакцию проводят в присутствии или отсутствии растворителя. Температура реакции и выбор растворителя зависят от использования соединения, имеющего группу -NCO или -NCS.
В соответствии с описанным выше процессом были получены следующие соединения:
1 -циклопронилметил-4-фенил - 2 (1Н) -хиназолинон,
1-циклопропилметил - 4- фенил-5-хлор-2(1Н)хиназолинон,
1-циклопропилметил - 4 - фенил-6-хлор- (1Н-) хиназолинон,
1-циклопропилметил-4-фенил - 7- хлор-2(1Н)хиназолинон,
1 - циклопропилметил-4-фенил-6-бром-2(1Н)хиназолинон,
I - циклопропилметил-4-фенил-6-фтор-2 (1 Н) хиназолинон,
1-циклопропилметил-4-фенил-6-хлор-8-метил2(I Н)-хиназолинон,
1-циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - метокси2 (1 Н)-хиназолинон,
1 - циклопронилметил - 4 - фенил-6-метилтио2 (1 Н) -хиназолинон,
1-циклопропилметил-4-фенил-б-метилсульфонил-2(1 Н) -хиназолинон,
1-циклопропилметил - 4-фенил-6-трифторметил-2(1 Н) -хиназолинон,
1-циклопропилметил - 4-фенил-6,8-дихлор-2{1 Н) -хиназолинон,
1 -циклопропилметил-4- (о-фторфенил) - 6-нитро-2 (1 Н) -хиназолинон,
1-циклопропилметил-4- (о - хлорфенил) -6-нитро-2(1 Н) -хиназолинон,
1-циклопропилметил-4- (л-хлорфенил) -6- нитро-2(1Н) -хиназолинон,
1 -циклопропилметил-4 - (я-хлорфенил) -6-нитро-2 (1 Н)-хиназолинон,
1-циклопропилметил - 4- (о-толил)-б-нитро2(1 Н) -хиназолинон,
1-циклопропилэтил - 4 - фенил-6-нитро-2 (1 Н) хиназолинон,
1-циклопропилэтил-4-фепил - 6 - нитро-2(1Н)хиназолинон,
I - циклопропилпропил - 4 - фенил - 6 - нитро2 (Ш) -хиназолинон,
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - б - нитро2 (1Н)-хиназолинон,
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - метилсульфинил - 2(1Н) - хиназолинон,
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6,7 - дихлор - 2(1Н) - хиназолинон,
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - хлор8 - нитро- 2 (1Н) -хиназолинон.
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - хлор8 - метилтио-2(1Н) - хиназолинон,
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6,7 - д«метил -2(1Н) - хиназолинон,
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6,7 - диметокси -2(1Н) - хиназолинон,
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1Н)-хнназолинон,
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1Н)-хиназолинон,
1 - циклопропилметил - 4 - (п - метоксифенил) -6-хлор-2(1Н) -хиназолинон,
1 - циклоиропилметил - 4 - (о - хлорфенил)6 - хлор - 2 (1 Н) -хиназолинон, 1 - циклопронилметил - 4 - (п - хлорфенил)6 - хлор - 2 (1 Н) -хиназолинон,
1 - циклонропилметил - 4 - (м - хлорфенил)6 - хлор - 2(Ш) - хиназолинон,
1 - циклопропилметил - 4 - (ж - хлорфенил)6 - метокси - 2 (1 Н) - хиназолинон,
1 - циклопропил.метил - 4 - (о - фторфенил)6-хлор -2(1Н) - хиназолинон,
1 - циклопропилметил - 4 - (п - фторфенил)6 - хлор - 2 (1 Н) -хиназолинон,
1 - циклопропилэтил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1Н) -хиназолинон,
I - циклопропилметил - 4 - ((2 - пиридил) 6 - хлор - 2 (1 Н) -хиназолинон,
1 - циклопронилметил - 4 - (2 - пиридил) - 6бром-2(Ш) - хиназолннон,
1 - циклопронилметил - 4 - (3 - ниридил) 6 - хлор - 2 (1 Н) -хиназолинон,
1 - циклопронилметил - 4 - (4 - пиридил) 6-хлор-2(1Н) -хиназолинон,
1 - циклобутилметил - 4 - фенил - 6 - хлор 2(Ш) - хиназолинон,
1 - циклопентилметил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1Н) -хиназолинон,
1 - циклогексилметил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1Н) - хиназолинон,
1 - циклогексил - 4 - фенил - 6 - хлор - 2 (1 Н) хиназолинон,
1 - циклогексилэтил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1Н) -хиназолинон.
Пример 1. К раствору 11,4 г сырого 2-циклопропилметнламино-5-хлорбензофенона в 100 м ледяной уксусной кислоты прибавляют 3,17 г цианата калия. Смесь в течение ночи нагревают при 55-60°С при перемешивании. Реакционную смесь выливают в 500 мл смеси вода - лед. Отфильтровывают осадок, промывают его водой, затем эфиром, сушат над сульфатом натрия, получая 1-циклопронилметил-4-фенил-6-хлор-2 (1 Н) - хиназолинон, т. пл. 169-170°С. Следующие соединения были получены, как описано в данном примере:
1 - циклопронилметил - 4 - фенил - 6 - бром2(11-1)-хиназолинон, т. пл. 163-164°С,
1 - циклонропилметил - 4 - фенил - 6 - фтор2(1Н)-хнназолинон, т. пл. 168,5-169,5°С,
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 2(1Н) хиназолинон, т. пл. 154-155°С,
1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - нитро-2(1Н) -хиназолинон, т. пл. 172-173°С, 1 - циклопропилметил - 4 - фенил - 6 - ме
тилсульфенил - 2(1Н) - хиназолиноп, т. пл. 181 -182°С,
1 - цмклопропилметил - 4 - фенил - 6 - метилтио-2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 133-134°С,
1 - циклопропплметил - 4 - фенил - 6 - метокси-2(1М) - хниазолннон, т. пл. 115-116°С,
I - циклопроиилметил - 4 - фенил - 6 - метил2(111) -хнназолнион, т. пл. 162-163°С,
1 - циклопропплметил - 4 - фенпл - 6,7 - дихлор - 2(1Н) - хпиазолинон, т. пл. 206-207°С,
1 - циклопропилметпл - 4 - (о - фторфенил)6-хлор-2(1Н)-хпназолинон, т. пл. 168-169°С,
1 -диклопропилметил - 4 - (о - хлорфенпл)6-хлор-2(1Н)-хипазолинон, т. пл. 202-203°С,
1 -цпклопропилметил - 4 - (я-метилфенил)2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 159-160°С,
1 - циклобутил.метил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1Н) - хиназолннон, т. пл. 115-116°С,
1 - циклопентилметил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1Н) -хиназолннон, т. пл. 222-223°С,
1 - циклогексилметил - 4 - фенил - 6 - хлор2(1Н) -хиназолинон, т. пл. 224,5-225,5°С,
1 - циклогексил - 4 - фенил - 6 - хлор - 2(1Н)хиназолинон, т. пл. 120°С.
1 - циклопропилметил - 4 - (2 - пиридил) - 6бром - 2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 121 - 123°С (разложение).
Пример 2. К раствору 2,86 г 2-циклопропилметиламино-5-хлорбензофенона в 20 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 1,0 г тиоцианата натрия. Смесь нагревают при 60°С при перемешивании в течение 20 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и три раза промывают водой. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и конденсируют досуха при уменьшенном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют хлороформом, получая 1-циклопропилметил-4феннл-6-хлор-2(1Н)-хиназолинтион. При перекристаллизации из смеси этанол - хлороформ получают оранжевые иглы, т. пл. 230- 231°С.
Пример 3. К раствору 5,72 г 2-циклопропнлметиламино-5-хлорбензофенона в 40 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 2,43 г тиоцианата калия. Смесь нагревают ири 55°С в течение 20 час. Затем, используя процедуру, описанную в примере 2, получают в виде оранжевых кристаллов 1-циклопропилметил-4-фенил - 6 - хлор-2(1Н) - хиназолинонтион, т. пл. 225-227°С.
Пример 4. К раствору 6,84 г 2-(р-циклогексилэтиламино)-5-хлорбензофенона в 40 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 1,8 г цианата калия. Смесь нагревают при 53-55°С при перемешивании в течение 17 час. После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мл воды, затем экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют хлороформом, получая 3,46 г 1-р-циклогексил-этил-4-фенил-6-хлор-2(1Н)-хиназолинопа. При перекристаллизации из этанола получают тонкие светло-желтые кристаллы, т. нл. 115,5- 116,5°С. Пример 5. Смесь 2,15 г 2-циклогексиламино-5-хлорбензофенона, 3 г этилкарбамата и 0,15 г хлористого цинка нагревают при 190-200°С (темнература масляной бани) в течение 3 час. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридные экстракты объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при уменьшенном давлении. Остаток хроматографируют на снликагеле и элюируют бензолом, получая 1-циклогексил-4-фенил-6 - хлор-2(1Н)-хиназолинон в виде желтого твердого вешества с т. пл. 120°С. Инфракрасный спектр поглощения (|.1 медицинское масло) 1660, 1590, 1580, 1540 см-1.
В соответствии с процедурой, описанной выше, был получен 1-циклопропилметил-4-феннл6 - трифторметил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 166,5-167,5°С.
Предмет изобретения
Способ получения производных хиназолина обшей формулы I:
30
35
где D - группа формулы:
40
Ь
где RI, RZ и - каждый означает водород, галоид, нитро-, - алкил-, Ci--4-алкокси-, - алкилтио-, - алкилсульфонил-, Ci-4-алкилсульфинил или трифторметилрадикал;
4 - Сз-б - циклоалкилрадикал;
W - атом кислорода или серы;
п - целое число от О до 3;
или их солей, отличающийся тем, что соедине 1ие общей формулы II:
Р.
П
где D, R, Rz, Rb п
имеют приведенные выше значения;
Z - атом кислорода или иминогруппа; подвергают взаимодействию с соединением, содержащим -NCO или -NCS грунну в мо7лекуле, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными нриемамн. Приоритет ио признаку: 04.09.69 при RI - водород, галоид, нитро-,5 8 трифторметил, низший алкокси-, низший алкилтио-, низший алкилсульфонил; з - водород, галоид, иизший алкил, низший алкокси-, грифторметил; - Сз-е-циклоалкил, п -от 1 до 3, W -кислород.
