Предлагается способ Получения новых производных 2(1Н)-хиназолинона, которые обладают лекарственными свойствами и могут найти .применение в фармацевтичеокой промышленности.5 Известен способ получения производных хиназолинона окислением соответствующего дигидрохиназолинона, например перманганатом натрия. Предлагается основанный ла известной ре- ю акции способ получения 1-ал-кил-4-фенил- или 1-алкил - 4-(2 - тиенил) - 6,7-метилендиокси2(1Н)-х)иназо.линонов общей формулы 1 15 где Y и YI одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, алкил или алкоксил с 1-3 углеродными атомами, нитрогруппу или трнфторметил, при этом максимум один из заместителей Y и YI может означать трифторметил или нитрогруппу, или, если Y и YI находятся у соседних атомов углерода, они означают вместе метилендиоксигруппу, или RI является тиенилом общей формулы 3
где R означает алкил с 1-б углеродаымя атомами; RI - фенил общей формулы 2
,
в которой Y2 - водород, фтор, хлор или алкил с 1-3 углеродными атомами.
Способ заключается в том, что 1-алкил-4фенил- или 1-алкил-4-(2-тиенил)-б,7-метилен- хиназолинон обдиокси-3,4-диги.дро-2(1Н) щей формулы 4
где R и RI имеют указанные значения, окисляют в инертном органическом растворителе с иоследующим выделением целевого продукта известными приемами.
Способ целесообразно осуществлять в инертном органическом растворителе при О- 120°С, предпочтительно при 15-100°С, в частности при 15-30°С. Для окисления можно применять любой окислитель, который пригоден для превращения аминопрупэты в иминогруппу, например перманганат щелочного металла (лермавганат натрия или калия), двуокись марганца или ацетат ртути, причем предпочтителен перманганат «алия или натрия. Из растворителей пригодны а,роматические растворители, например бензол, ациклические или .циклические простые эфиры (диоксан), а также низшие алканолы (метанол или этанол). При применении пермантаната щелочного металла способ предпочтительно проводить в водосодержащем органическом растворителе.
Применяемые в качестве исходных яродуктов 1-алкил-4-фенил- иди. 1гал1Кил-4-(-2.-тие-нил) -6,7 - метилендиокси-3,4 - дигидро-2 (1Н) хи(назолиноны фор-мулы 4 можно получать, если Н-алкил-Н-(3,4 - метилендиоксифенил) мочевину общей формулы 5
фоновая кислота. Количество применяемой кислоты должно быть значительно больше, чем один молярный эквивалент, рассчитанное на соединение формулы 5, оно составляет в частности 0,005-0,5 молярного эк1вивалента. Способ лучше всего проводить в инертном органическом растворителе, таком как бензол. Продолжительность взаимодействия может, на1Пример, составлять час.
Первоначально предполагали, что указанная реакция идет через промежуточный продукт формулы 7
I
,
где R и RI имеют указанные значения. Однако в апытах при применении предпочтительных условий способа выяснилось, что промежуточный продукт формулы 7 образуется только в переходной степени, так что получают соединения формулы 4 с хорошими выходами непосредственно в практически одноступенчатом способе.
Применяемые как исходные продукты Ы-алКИл-(3,4 - метилендиоксифенил) мочевины формулы 4 можно получить, если N-алкил3,4-метилендиоксианилины формулы -8
где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с бензальдегидом формулы 6
R.CHO
где Кз имеет указанные значения,
при повышенной температуре, а также в практически безводных условиях и в присутствии кислоты.
Способ проводят предпочтительно при 30- 1.20°С, в частности при 50-;100°С. Взаимодействие осуществляют преимущественно в присутствии кислоты в качестве катализатора и дегидратирующего средства, однако эта кислота не должна реагировать с соединениями формул 5 и 6.
В качестве кислот пригодны арилсульфоновые или алкилсульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая, предпочтительно п-толуолсульфоновая кислота, ил;и метансульгде R имеет указанное значение,
подвергнуть взаимодействию с изоциановой кислотой.
Способ целесообразно осуществлять при 10-50°С. Как известно, изоциановая кислота не стабильна, поэтому ее желательно получать in situ. Реакцию можно провести в кислой среде при применении соли изоциановой кислоты формулы 9
где М означает щелочной металл, щелочноземельный металл или аммоний.
В качестве соединения формулы 9 преимущественно применяют щелочную соль, например натриевую или калиевую или аммониевую соль.
Чтобы получить желаемую изоциановую кислоту в процессе реакции из соединения формулы 9, употребляют в качестве кислоты предпочтительно- низшую карбоновую кислоту, целесообразно уксусную кислоту, которая одновременно может также служить растворителем для реакции взавмодействия.
Соединения формулы 5 можно выделять и очищать известным способом.
Исходные продукты формулы 8 известны или их можно синтезировать известным образом. Их можно, например, получить, если 1-амино-3,4-метилендиоксибензол формулы 10
тозилировать, алкилировать и детозилировать известным опособом.
Те соединения 7, у которых аминогруппа замещена разветвленным алкилом, можио дальше очень легко получить непосредственным алкнлированием соединений формулы 10 соответствующим алкилхлоридом или алкилброМИдом.
Взаимодействие желательно вести в присутствии основания, предпочтительно неорганического основания, такого как карбонат щелочного металла, чтобы таким образом собирать освобождающийся при реакции галогенводород. Взаимодействие можно проводить в инертном орган-ичеоком растворителе, таком, как диоксан, бензол или толуол. Употребление растворителя не является необходимым, а вместо растворителя предпочтительно применять достаточный избыток алкил-бромида или алкилхлорида. Взаимодействие целесообразно вести при повышенной температуре, которая, хотя и не является критической, должна все-таки равняться 60-140°С, в частности 70-110°С.
Исходные продукты формулы 10 можно получить известным образом, например нитрованием метилендиоксибензола и каталитическим восстановлением полученного при этом 3,4-метилендиоКСинитробензола, например, водородом в присутствии окиси платины или палладия/активного угля.
Получение исходных продуктов.
Пример 1. 1-Изопропил-4-фенил-6,7-метилендиокси-3,4-дитидро-2 (ilH) -хиназолвнон.
А. 1-Н«тро-3,4-метилендиоксибензол.
К 150 мл охлажденной до 0°С и выдержанной при этой температуре .концентрированной азотной кислоты прибавляют по каплям при сильном перемешивании 100 г метилендиоксибензола. После окончания прибавления разбавляют реакционную смесь до увеличения объема в несколько раз водой, полученный осадок собирают вакуумной фильтрацией и промывают его несколько раз Водой. После перекристаллиз ации сырого продукта из метанола получают указанное соединение, т. пл. 138-141°С.
Б. 1-Амино-3,4-метиленд1иоксибензол.
К раствору 38 г 1-нитро-3,4-метилендиоксибензола в 75 мл абсолютного этанола прибавляют 1,5 1Г 5%-ного палладннированного угля. Полученную смесь гидрируют при комнатной температуре и ири давлении водорода примерно 4 атм в течение 4 час. Катализатор отфильтровывают и фильтрат сгущают до сиропа. Сироп затвердевает при обработке иетролейным эфиром (т. кип. 30-60°С), после перекристаллизации из того же растворителя получают вещество, т. пл. 37°С. В. N-Изoпpaпил-3,4-мeтилeндиoк€иaнилин. К раствору 197 г 1-амино-3,4-1метилендиоксибензола в 1500 мл метанола прибавляют
110,3 мл изопропилйодида и 154,8 мл триэтиламина. Раствор кипятят в течение 32 час с обратным холодильником, после чего удаляют растворитель пр-и уменьщенном давлении. Полученное при этом масло повторно экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты объединяют, фильтруют через цеолит и после удаления эфира получают .соединение в виде масла.
Г. Н-Изопропил-М-(3,4 - метилендиоксифенил)|мочевина.
К раствору 14,7 г Ы-изопропил-3,4-метилендиоксианилина в 200 мл ледяной уксусной кислоты, охлажденному до 10-18°С, прибавляют порциями 4,9 г натрийизоцианата (натрийцианата). Полученную смесь перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре, после чего удаляют растворитель при уменьшенном давлении и твердый остаток обрабатывают 300 мл 2 н. гидроокиси натрия.
Смесь экстрагируют хлороформом, сушат и хлороформ испаряют. Полученную при этом резинообразную массу перекристаллизовывают из циклогексана. Получают вещество с т. пл. 116-119°€.
Д. 1-Изопропил-4-фенил-6,7-метилендиок1СИ3,4-дигидро-2 (liH) -хиназолинон.
Раствор 10,3 г Ы-изопрапил-Ы-(3,4-метилендиоксифенил)мочевины, 7,1 мл бензальдегида и 3 капель метансульфоновой кислоты в
250 мл толуола нагревают в течение 21 час с обратным холодильником и водоотделением. Охлажденный раствор после этого промывают 200 мл воды, сущат и испаряют. Полученный таким образом порошкообразный продукт
обесцвечивают в горячем пропаноле небольшим количеством активированного угля и иерекристаллизовывают из пропанола. Получают соединение с т. пл. 169-172°С. Пример 2. Аналогично пр.и)меру 1, применяя соответствующие исходные продукты в необходимых количествах, получают следующие соединения:
1-изопрапил-4 - (ж-фторфенил)-6,7-метилендиокси-3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолинон, т. пл.
165-167°С;
1-изопропил-4-(и -метоксифенил) - 6,7-метилендиокси-3,4 - дигидро-2(1Н) - хиназолинон, т.пл. 167-168°С;
1-изапропил-4 - (п-Метилфенил) - 6,7-метилендиокси-3,4 - дигидро-2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 192-195°С;
1-изопрапил-4 - (о-нитрофенил)-6,7 - метилендиокси-3,4-дигидро-2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 202-205°С;
1-изопропил-4 - (5-хлор-2-тиенил) - 6,7-метилендиокси-3,4-дигид,ро-2(1Н) - хиназолинон, т. ТТЛ. 162-il64°C;
1-изог р(Ж1ИЛ-4 - (3,4 - метилендиоксифенил)6,7-метилендиокс1И-3,4-ди1гидро - 2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 145-147°С;
|1-изапрап:ил-4 - (п-фторфенил) -6,7 - метилендиокси-3,4 - дигидро-2(1Н) - хияазолинон, т, ял. 163-1бб°С (перекристаллизация из изопропанола);
1-изо1пропил-4 - (3,4-дихло,рфенил)-6,7 - метилендиокси-3,4-дигидро - 2 (Ш)-хиназолинон, т. пл. 165-167°С (Берекристаллизация из метанола) ;
1-метил-4 - фвнил-6,7-1метиледдиокси - 3,4ди гидро-2(|1Н)-заиназоли«он, т. тл. 230-232°С (перекристаллизация из метанола/метиленхлорида (1:1).
В качестве исходных применяют следующие соединения формулы 4:
К-метил-М- (3,4 - метилендиоксифенил) мочевина, т.Ил. 176-178Х;
1-ИЗОПРОПИЛ-4 - (л -ни-црофенил) - 6,7-метилендиокси-3,4 - диГидро-2(1Н) - хиназолинон, т. .пл. 230- 232°С;
1-изопрапил-4 - (о-метилфенил)-6,7 - метилендиок си-3,4 - дитидро-2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 155-157°С.
Получение целевых продуктов.
Пример 3. 1-Изопроиил-4-фенил-6,7-метилендиокси-2 (1Н) -хи1назолинон.
К раствору 8,5 г 1-изопропил-4-фенил-6,7метилендиокси-3,4-дигидро-2(1.Н) - хиназолинона в 225 мл диоксана, охлажденному до 10-13С, прибавляют по каплям раствор 4,3 г перманганата калия в 185 мл воды. После этого приливают 2 мл раствора формалина. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат испаряют при уменьщенном давлении. Остатох обесцвечивают активным углем ,в этилацетате, .после перекристаллизации из этилацетата получают указанное соединение, т. пл. 187-il9I°C.
ПриМер 4. Аналогично примеру 3 при применении соответствующих исходных продуктов в определенных количествах получают следующие соединения:
1-изопропил-4 - (.4«-фторфенил)-6,7 - метилендиокси-2(1|Н)-хиназол иНон, т. пл. 183- 185С (перекристаллизация из этилацетата);
1-изапропил-4 - (лг-метоксифенил)-6,7 - метиленд ИОкси-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 189- 19ГС;
1-изопр01пил-4 - (/г-метилфенил)-б,7 - метилендиокси-2(1П)-хиназолинон, т. -пл. 188- 190°С;
1-изапропил-4 - (о-нитрофенил)-6,7 - метилендиокси-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 148- 1бО°С;
Л-изо1Пропил-4 - (5-хлор-2-тиенИл) - б,7-метилендиоюси-2(1Н)-хиназолинон, т. ттл. 182- 20 ГС;
1-изопропил-4 - (3,4 - метилендиоксифенил,)б,7-метилендиокси-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 234-235°С;
1-изопропил-4 - (л-фторфенил) - 6,7 - метилендиокси-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 238- 240°С (перекристаллизация из изопропанола);
1-изопропил-4 - (3,4-дихлорфенил)-6,7 - метил евдиокси-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 239- 242°С (перекристаллизация из изопропанола);
il-Метил -4 - фенил - 6,7 - метилендиокси - 2 (1Н)-хиназолинон, т. пл. 257-260°С (перекристаллизация из метанола/метилеихлорида (1:1);
1-изопропил-4 - (л -нитрофенил) -6,7 - метилендиокси-:2(1Н)-хиназол:инон, т. пл. 218- 220°С;
1-изопропил-4 - (о-метилфенил) -6,7 - метилендиокси-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 172- 174°С.
Предмет изобретения
Способ получения 1-ал1Кил-4-фенил- или 1-алкил-4 - (2-тиенил) - 6,7 - метилендиокси2(1Н)-хиназолинанов общей формулы
где R - ал кил с 1-5 углеродными атома30 ми;
RI - фенил общей формулы
где Y и YI одинаковые или различные и являются водородом, фтором, хлором, алкилом или алкоксилом с 1-3 углеродными атомами, нитрогруппой или трифторметилом, при этом максимум один из заместителей Y и YI может означать трифторметил или нитрогруп-пу, или, если Y и YI находятся у соседних атомов углерода, то они означают вместе метилеидиоксигруппу, или RI-тиенил общей формулы
в которой Y2 означает водород, фтор, хлор или алкил с I-3 углеродными атомами, отличающийся тем, что 1-алкил-4-фенил- или 1-алкил-4-(2-тиенил)-6,7-метилендиокси-3,4-дИГидро-2 (I Н) -хиназолинон общей формулы 9 где R и Ri имеют указанные значения, окисляют в инертном органическом раствори.10 теле с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
