СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИН-2-ОНА Советский патент 1973 года по МПК C07D239/82 

I

Изобретение относится к области получения производных хиназолин-2-она, которые могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения производных хиназолин-2-она общей формулы I

R2 - незамешенная или замешенная фенильная группа общей формулы II

%

Ц

где YI-фтор, хлор, бром, алкил-, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или трифторметилгруина, а Y2 - водород, фтор, хлор, б.ром, алкил- или алкоксигруппа с 1-4 атомам.и углерода, циклизацией производных соединения общей формулы III

15

где R - водород, фтор, хлор, бром, низший алкил с 1-5 атомами углерода, алкоксигруппа, алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, нитро-, ц.иано- или трифторметилгруппа;

или 2, если п 2, R может быть одинаковым или различным и означает водород, фтор, хлор, бром, низший алкил с 1-5 атомамл углерода, или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода;

RI - низший алкил с 1-5 атомам.и углерода за исключением того, что не может быть третичной алкильной группой, у которой третичный атом углерода непосредственно связан с атомом азота, алкил или пропаргил;

RI

/

L

( I

RO

Ж

где R, RI, R2 и п имеют вышеуказанные значения,

с фосгеном. При этом выход целевого продукта 50%.

С целью увеличения его выхода, предлагаются производные хиназолин-2-она общей формулы I получать циклизацией соединения

общей формулы III с GI 2-алкилхлоркароонатом либ.о с С4-5-алк;ИЛкар|б,амат.о,м при температуре выше 140° С или с 1,1-карбо,нилдиимидазолом.

Циклизацию с алкилхлоркарбонатом лучше проводить в присутствии связывающего кислоту средства в инертном органическом растворителе предпочтительно при температуре 60-liOO°C. При этом :В качестве алкилхлоркарбопата целесообразнее использовать этилхлоркарбонат. Если для циклизации берут алкилкарбамат, то лучше ее проводить в присутствии кислоты Льюиса, а в качестве алкилкарбамата применять у.ретан и процесс вести при температуре С, лрименяя избыток }фетана в качестве растворителя. Циклизацию же с 1,1-карбонилдиимидазолом предпочтительнее осуществлять в инертном оргапическом растворителе при температуре 60-90° С.

Ц р и м е р 1. 2-Изопропиламино-4-метилбензофенонимин.

а)4-Метил-2-изопропиламинобензофенон. Смесь 7 г 4-метил-2-аминобензофенона,

6,35 г карбоната натрия и 18,8 мл 2-йодпропана нагревают при перемещлвании и с обратным холодильником 3 дня. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 200 мл бензола и промывают по два раза водой и соляным .раствором. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и сгущают в вакууме для удаления бензола. Полученное при этом желтое масло растворяют приблизительно в () мл метиленхлорида и очищают его хроматографией на колонне, (Используя примерно 400 г окиси алюминия и метиленхлорид. Первая фракция после сгущения в .вакууме дает 4-метил 2-2-изопр Оп;1ламинобензофенон.

б)2-Изопропиламино-4-метилбензофенонимин.

Смесь 2 г 4-метил-2-изопропиламинобензофенона, 15 мл безводного аммиака {с небольшим содержанием влаги воздуха) и 20 м,г хлорида цинка нагревают в закрытом реакционном сосуде из нержавеющей стали 3 дня до 110-120° С. После испарения из реакционной смеси избыточного аммиака остаток перекристаллизовывают из эталона. Получают 2 - изо1Пропиламино-4-метилбензофенонимин в виде желтого масла.

Пример 2. 1-Изопропил-7-метил-4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон.

а) Реакция обмена с этилхлоркарбонатом.

Смесь 5 г 2-изопропиламино-4-метилбензофенонимина, приготовленного ло примеру 1, б)., 3 мл этилхлоркарбоната и 30 мл бензола нагревают 25 час с обратным холодильником, после чего реакционную смесь разбавляют 70 жл бензола и экстрагируют дважды водой. Органическую фазу сушат и испаряют в вакууме. Получают сырой продукт, который очищают хроматографией на колонне, используя окись алюминия и хлороформ в качестве элюента. После перекристаллизации очищенного продукта из диэтилового эфира образуется 1- изопропил-7-метил- 4-фенил - 2(1Н)хиназолинон с т. пл. 135-237° С и выходом 67%.

б) Реакция обмена с этилхлоркарбонатом в присутствии триалкиламина.

Способ а) повторяют, но к реакционной смеси прибавляют еще 6 мл триэтиламина. После перекрИсталлизащии из диэтилового эфира получают 1-изОПропил-7-метил-4-фбнил2(IH)-хиназолинон с т. пл. 135-137° С и выходом 72%.

Пример 3. 1-Изолропил-4-фенил-7-метил-2 (Ш) -хиназолинон. а) Реакция обмена с уретаном.

Смесь 5 г 2-изопропиламино-4-метилбензофенонимина, изготовленного по примеру 1, и 10 г уретана нагревают 2,5 час до 180-190°С, охлаждают, добавляют к реакционной смеси 50 мл метиленхлорида, отфильтровывают от нерастворившегося остатка и экстрагируют фильтрат 50 мл воды. После сушки органической фазы, испарения в вакууме и перекристаллизации остатка из этилацетата/диэтилового эфира (1:2) получают 1-изопропил-7метил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон с т. пл. 135-137° С и выходом 60%.

б) Реакция обмена в присутствии кислоты Льюиса.

Вышеуказанный способ повторяют, причем к реакционной смеси прибавляют еще 1 г хлорида цинка. После перекристаллизации из этилацетата диэтилового эфира (1:2) получают 1-изопропил-7-метил-4-фенил-2(1Ц)-хиназолинон в с|)орме кристаллов с т. пл. 135- 137° С и выходом 78%.

Пример 4. 1-Изопропил-7-метил-4-фенил-2 (1) -хиназолинон.

а) Реакция обмена с 1,Г-карбонилдиимидазолом.

ЕСЛИ 2-изопропиламино-4-метилбензофенонимин, изготовленный по примеру 1, подвергают реакции обмена с 1,1-карбонилдиимидазолом с обратным холодильником в бензольном растворе, то получают также с хорошим выходом 1-изопропил-7-Метил-4-фенил-2(1Н)хиназолинон с т. лл. 135-137° С ,и выходом 70%.

Ц р и м е р 5. Согласно способу, описанному в иримере 2, и при использовании надлежащ их исходных веществ в требуемых количествах получают следующие соединения:

6,7-диметил-1-этилфенил-2(1Н) - хиназолинон с т. лл. 176-180° С и выходом 70%; 1-этил-6-трифторметил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон с т. сублимации 180° С и выходом 58%;

1 -этил-6-метилтио-4-фен,ил-|2 (1Н) -хиназолинон с т. ил. 150-151° С и выходом 72%; 1 -метил-6,7-диметокси-4-фенил-2 (1П) -хиназолинон с т. пл. 197-198° С и выходом 87%.

Пример 6. Аналогично примеру 3, используя необходимые исходные вещества в соответствующих количествах получают следующие соединения: