Данное изобретение относится к способу получения новых производных 2 (1Н)-хиназолинона, которые могут найти широкое применение в фармакологической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями аналогичного действия. Известен способ получения производных 2 (1Н)-хиназолинонов общей формулы I где RI - галоген, низший алкил или низший алкоксил, Rs, Rs - водород или низший алкоксил. где RI, Rg и Rs имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с моче-виной. Описывается основанный на известной реакции способ получения соединений обшей формулы III
группу с 1-4 атомами углерода или N-морфолиновую группу,
Ra - водород, фтор, хлор или бром, алкильпая группа с 1-5 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, с тем ограничением, что Rg не может быть водородом, если RI означает нитрогруппу;
Rs-алкильная група с 1-5 атомами углерода, аллил- или нропарил-группа,
R.i - фенил илм группа общей формулы IV
где Y - фтор, хлор, бром, алкиль-ная группа с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или трифторметильная группа,
YI - водород, фтор, хлор, бром, алкильная группа с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода.
Способ заключается в том, что соединение общей формулы V
где RI, R2, Rs и R4 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают фосгеном в инертном органическом растворителе в присутствии кислотосвязывающего средства при температуре от 10 до 30°С с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
Пример 1. 7-Диметиламино-1-изопропил4-феиил-2 (1Н)-хиназолинон.
а)Смесь 89 г 4-хлор-3-;нитро-М,М-диметиланилина и 48 г цианида меди в 450 мл диметилацетамида нагревают до кипения 6 час при перемещивании с обратным холодильником. Затем добавляют еще 24 г цианида меди и смесь нагревают до кипения 3 час с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждают и прибавляют медленно к 5 л ледяной воды. Образованный твердый осадок отфильтровывают и сущат. Смесь осадка в 2 л метиленхлорида и 200 мл метанола нагревают до кипения 1 час при перемешивании с обратным холодильником, после этого охлаждают и фильтруют через цеолит. Фильтрат испаряют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 100 мл этанола, причем получают 4 - диметиламино - 2 - нитробензонитрил с т. пл. 182°Сб)К кипящей с обратным холодильником смеси 30 г 4-диметиламино-2-нитробензонитрила в 600 мл этанола, 60 мл диоксана и 80 мл концентрированной соляной кислоты
прибавляют порциями 30 г порощка железа. Смесь нагревают 1 час до кинения, после чего фильтруют через цеолит в горячем состоянии и фильтрат испаряют в вакууме до 1/4
объема. Остаток выливают в 500 мл ледяной воды и доводят до щелочной реакции 2 н. растворо.м гидроокиси натрия. Водную с.месь экстрагируют дважды, употребляя по 200 мл метиленхлорида, органическую фазу сушат
над безводным сульфатом натрия и испаряют в вакууме. После перекристаллизации остатка из этанола получают 4-диметиламино2-аминобензонитрил с т. пл. 110°С.
в)Смесь из 10 г 4-диметилами;но-2-а.минобензонитрила, 200 мг порошка .меди и 10,4 г
безводного карбоната натрия в 35 мл изопропилйодида нагревают до кипения 30 час с обратным холодильником. После этого смесь охлаждают, разбавляют 100 мл диэтилового
эфира и фильтруют. Фильтрат промывают 100 мл воды и сушат над безводным сульфато.м натрия. Растворитель испаряют в вакууме. Получают 4-диметиламино-2-изопропиламинобензонитрил в виде сырого желтого
масла. Продукт хро.матографируют на колонне лри применении хлороформа в качестве элюента.
г)Раствор 8,7 г 4-диметиламино-2-изопропнламинобензонитрила в 150 мл абсолютного
диэтилэфира прибавляют по каплям к раствору 125 моль фениллития в смеси диэтиловый эфир-бензол (50 :50) при О-5°С. Смесь перемешивают 1 час, причем она нагревается до комнатной температуры. После этого смесь
ьыли1.ают в 500 мл ледяной воды и органическую фазу отделяют. После сушки над безводным сульфатом натрия и испарения растворителя в вакууме получают 4-диметиламино-2-изопропиламинобензофенонимин в виде
сырого желтого масла.
д)К охлажденной до 10°С смеси 14 г сырого 4-диметиламино-2-изопропиламинобензофенонимина и 20 мл триэтиламина в 150 мл бензола прибавляют 52 мл 12%-ного раствора фосгена в бензоле. Полученную смесь оставляют стоять 30 мин при комнатной темлературе и затем осторожно яагревают в вакууме с целью удаления избыточного фосгена. Смесь растворяют в 100 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из с.меси диэтилэфир - метилеихлорид (5:1) получают 7-диметиламино1-изопропил-4 - фенил-2(1Н)-хиназолинон с т. пл. 181 -183°С.
Пример 2. 7-хлор-6-диметиламино-1-изопропил-4-фе:нил-2-(IH)-хиназолинон а) Смесь 19 г 2,5-дихлор-4-нитро-Ы,1 -диметиланилина и 9,5 г цианида меди в 100 мл диметилацетамида нагревают до кипения 4 час при перемешивании. Затем реакционную смесь оставляют стоять 15 час при комнатной температуре, после чего ее выливают на 1 л
ровывают, суспендируют в 500 мл метиленхлорида и прибавляют к 100 мл 10%-него водного раствора аммиака. Две прозрачные фазы отделяют и водную фазу экстрагируют два раза метиленхлоридом по 50 мл. Соединенные растворы метиленхлорида промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. По перекристаллизации остатка из метанола получают 2-хлор - 5 - циано - 4-нитро-Ы,К-диметиланилин с т. пл. 166-167°С.
б)К кипящей с обратным холодильником смеси 9,3 г 2-хлор-5-циано-4-нитро- ,М-диметилаяилина в 120 мл этапола, 100 мл диоксана и 21,5 мл конц. соляной кислоты прибавляют порциями 9,3 г льда. Смесь продолжают нагревать до кипения с обратным холодильником, фильтруют в горячем состоянии через целит и выпаривают фильтрат в вакууме. К остатку прибавляют 100 мл воды и 100 мл метиленхлорида, водную фазу экстрагируют два раза метиленхлоридом по 100 мл и соединенные органические растворы промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. После перекристаллизации остатка из этанола получают 5-хлор-2-циано-4-диметиламиноанилин с т-пл. 96-97°С.
в)Смесь 5,6 г 5-хлор-2-циано-4-диметиламиноанилина, 120 мг порошка меди и 5,8 г безводного карбоната натрия в 25 мл изопропилйодида нагревают до кипения 48 час с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают, разбавляют 100 мл эфира и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха и очищают хроматографией на колоине при применении окиси алюминия. По элюировании при помощи метиленхлорида и выпаривании растворителя ,в вакууме получают 5-хлор-2-циа 0-4диметиламино-1 -изопропиланилин в кристаллической форме, т. пл. 85-87°С.
г)Раствор 1,6 г 5-хлор-2-циано-4-диметиламино-М-изанропиланилина в 20 мл безводного эфира прибавляют по каплям при О- 5°С к раствору 21 моль фениллитня в смеси эфиргексан (50:50). Смесь перемешивают еще 1 час, причем ее температура повышается до комнатной, затем выливают ,на 200 мл смеси вода-лед, органическую фазу отделяют. После сушки над безводным сульфатом натрия и выпаривания растворителя в вакууме получают 4-хлор-5-диметиламино-2-изопропиламинобензофенонимин в виде сырого желтого масла.
д)К охлажденной до 10°С смеси 2 г сырого 4 - хлор-5-диметиламино-2-изопропиламинобензофенонимина н 4 мл триэтиламина в 20 мл бензола прибавляют 8 мл 12%-ного раствора фосгена в бензоле. Полученную смесь оставляют стоять 30 мин при комнатной температуре и затем осторожно нагревают в вакууме с целью удаления избыточного фосгена. Красно-коричневую смесь промывают 50 мл 2 Е. раствора гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из этилацетата получают 7-хлор-6-диметиламино-1-пзопронил-4-фенил-2(1Н) - хиназолинон с т. пл. 160-163°С.
Пример 3. 1-Изопропил-7-морфолино-4фенил-2 (Ш) -хиназолинон
а) Смесь 50 г 4-хлор-2-нитроанилина и 50 г безводного карбоната калия в 200 мл бис(2-бромэтил)-эфира нагревают до 160°С в течение 6 час при перемешивании с обратным холодильником. Полученную темную смесь охлал дают до комнатной температуры и разбавляют 500 Л1Л метиленхлорида. Пеорганический осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. После перекристаллизации сырого остатка из этанола получают 4морфолино-2-нитрохлорбензол с т. пл. 104- 105°С.
б) Смесь 43 г 4-морфолино-2-:нитрохлорбензола и 20 г цианида меди в 150 мл диметилацетамида нагревают до кипения в течение 8 час при перемешивании с обратным холодильником. Полученный темно-коричневый
раствор охлаждают и выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между метиленхлоридом н водой и доводят до основной реакции при помощи гидроокиси аммония. Органическую фазу отделяют, промывают сначала
200 мл 2 н. гидроокиси аммония н затем водой. Раствор метиленхлорида сушат и выпаривают в вакууме. По перекристаллизации остатка из этилацетата получают 2-циано-5 морфолинонптробензол с т. пл. 192-194°С.
в) К кипящей смеси 10 г 2-циано-5-морфолинонитробензола в 100 мл этанола, 20 мл диоксана и 30 мл конц. соляной кислоты прибавляют порциями 5 г железного порошка. По окончании прибавления смесь в течение
30 мин нагревают до киления, затем фильтруют в горячем состояпии через цеолит и фильтрат выпаривают в вакууме досуха. Остаток распределяют между метиленхлоридом и 2 н. раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют и промывают два раза насыщенным раствором хлорида натрия. Метиленхлорид выпаривают в вакууме после сущки и остаток перекристаллнзовывают и: этанола. Получают 2-цнано-5-морфолиноан))ЛИН с т. пл. 141 -142°С.
г)Смесь 5,4 г 2-циано-5-морфолиноанил)1на и 5 г безводного карбоната натрпя в 20 мл изопропилйодида нагревают в течение 96 час с обратным холодильником до кипения, затем смесь охлаждают, разбавляют 100 м.г эфира и фильтруют- Фильтрат промывают водой и сушат. По удалении эфира остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 2-циано - 5 - морфолино-К -изопропиланилин
с т. пл. 121 -123°С.
д)Раствор 4,9 г 2-циaнo-5-мopфoлинo-Nизопропиланилина в 100 мл абсолютного эфира прибавляют по каплям при О-5°С к перемешанному раствору 60 ммоль фениллития в
должают перемешивать 1 час, причем ее температура повышается до комнатной, затем ее выливают на лед/воду, органическую фазу отделяют. После сушки в безводном сульфате натрия и выпаривания растворителя в вакууме получают 2-изопропиламино-4-морфолинобензофенонимин в виде сырого масла.
е) К охлажденной до 10°С смеси 4 г сырого 2-изапропиламино-4 - морфолинобензофенонимина я 5 мл триэтиламина в 30 мл бензола прибавляют 25 мл 12%-ного раствора фосгена в бензоле. Полученную смесь оставляют стоять 1,5 час при комнатной температуре и затем осторожно нагревают в вакууме с целью удаления избыточного фосгена. Остаток промывают 2 н. раствором гидроокиси натрия, органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают в вакууме. После перекристаллизации полученного при этом масла из смеси диэтилэфир-метилхлорида (приблизительно в соотношении 3:1) получают 1-изопропил-7-морфолино-4-фенил-2(1Н) - хиназолинон с т. пл. 175-176°С.
Гидрохлорид 1-изопропил - 7 - морфолино-4фенил-2(1Н)-хиназолинона получают путем обработки раствора основания в диэтилэфире хлористым водородом, фильтрования и перекристаллизации из смеси этанол-диэтилзфир. Соединение плавится при 188-192°С (с разложением).
Аналогично примерам 1-3 получают при применении соответствующих исходных продуктов следующие соединения:
1-Изопропил - 7 - метил-6-нитро-4 - фенил2{1Н)-хи;назолинон, т. пл. 192-194°С.
6-Диметиламино-1-изопропил-7 - метил-4фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 184-186°С.
6- Диметиламино - 1 - изопропил - 4 - фенил2(IH)-хиназолинон, т. пл. 167-168°С.
6-Диизопропиламино - 1-изопропил-4-фенил. 2(Ш)-хиназолинон, т. пл. 225°С (разлож,).
6-(Н-этил М - изопрапил)-амино - 1 - изапропил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 165°С.
1-Изопропил - 6-морфолино-4-фенил-2(1Н)хиназолинон, т. пл. 172-175°С. - 1-Изопропил-7 - метил - 6 - морфолино-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл- 218-221°С.
Предмет изобретения
1. Способ получения производных 2(1Н)хиназолинона общей формулы I
/yVo
х I Г
Vyi
где RI - нитрогруппа, N - диалкиламиногруппа, причем алкил означает алкильную группу с 1-4 атомами углерода или N-морфолиновую группу,
.Rj - водород, фтор, хлор или бром, алкильная группа с 1-5 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, с тем ограничением, что Rz не может быть водородом, если R означает нитрогруппу;
Rs - алкильная группа с 1-6 атомами углерода, аллил- или пропаргилгруппа , R4 - фенил или грутпа общей формулы II
где Y - фтор, хлор, бром, алкильная группа с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или трифторметильная группа,
YI - водород, фтор, хлор, бром, алкильная группа с I-4 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы 1П
где RI, R2, Rs и R4 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают ф.осгеном с последующим выделением целевого продукта известным способом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что
процесс проводят в инертном органическом
растворителе в присутствии кислото,связывающего средства , при температуре от 10 до
30°С.
