(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Изобретение относится к способу попу- чения новых, не описанных в литературе Of -(аминофенил)-алифатических карбоновьк кислот, обладающих вьюокой фармакологической активностью. Известен способ получения аминокислот общей формулы R, О (-oH А NКггде R - водород, низший алкил; ц - водород, остаток алифатическог или ииклоалнфатического угдеводорода; Ph, фенил; А низшие алкилен, алкенилен, аза алкилен, оксаалкилен или тиал- килен, при взаимодействии соединения обшей формулы Aj( е X - С( R )( R,)Y7 Y - щелочной металл или магнийгалоир; имеют указанные выше значения,, реакционноспособным производньш угольй или муравьиной кислоты. Предлагаемый способ получения 0 аминофенил )-алифатических карбоновых слот общей формулы fi A N-Ph-CH-R Ptv - фенил, который моздат быть замешен; R - функционально изменная или нет карбоксильная группа; R - водород, низший алкил или иик лонропил; Я- - водород, галоген или трифторл Т11л, находящиеся в положении . бензольного кольца; А N - 5-1гли 6-членный -остаток - 5 1 тенила, состоит в том, что в соединениях общей формулы 1 N-Ph-CH-Y, РНи А N - как Ч Z -указано выше; . V- метил, оксиметил, борилметил, оксииминометил, формил, низши 1-алкенил, 1-алкИнил, 1,2-д оксиалкил или ацил, окислшот группу У вестным способом, например, чистым кисл родом или кислородом воздуха в присутст катализаторов,содержащий серебро, железо или кобальт, в кислой или щелочно среде. Для окисления можно использовать пе рекись водорода, окись азота, перйодисту азотную, надуксусную, надбензойную кисл ты, Соди или окиси тяжелых металлов (хр лшты шелочных металлов). Целевые продукты выделяют обычным способом Б свободном виде или в виде фун ционального производного, в виде рацемау или оптически активного изомера. В полученных соединениях остаток 1,3-алкенила А N обычно Предоставляет, собой З-Шфролин-1-ил или 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил. Под 1алогенами в первую очередь подразумевают фтор и в особенности хлор. Функциональные производные по карбоксильной группе R могут представля , собой эфиры, нитрилы и соли. Из значений радикала R можно назвать карбалкоксщрупну, карбоксильные группы, в которых атом утлерода заменен по крайней мере одним атомом азота, замещенные на низший алкил, низший алкилен, содержаише гетероатомы или моно- и диоамещенные на гидроксил карбамид- ные или тиокарбамильные группы. Низшие алкилы обычно содержат до четырех атомов углерода, они могут пред ставлять собой метил, этил, н-прошш,, изопропил, н-бутил, изобу1ил, втор-бутил I или трет-бутил. Низший алкил может быть замешен на гидроксил, низший алкоксил или третичную аминогруппу, причем эти заместители отделены от атома углерода алкила по меньшей мере атомом уг-лерода. Низшие алкоксилы содержат преимущественно до четырех; атомов углерода и могут представлять собой метокси-, ЭТОКСИ-, н-пропокси-, изопропокси- или н-бутоксигруппу.. Аминогруппы могут быть замешены на низшие алкил, алкилен, оксаалкилен или азаалкилен и могут представлять собой метиламино-, диметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппу, остаток пирролидина или пиперидина, морфолина или пиперизина, замещенный в положении 4 на низший алкил. Вышеуказанные аминогруппы, могут входить в состав амидной или тиоамидной группы. If р и м е р 1. К суспензии 6,5 г нитрата серебра, 1,8 г едкого натра и 60 мл воды, прибавляют при размешивании смесь 5 г 2-Гз-хлор-4-(3-пирролинOV-пропанола, 4 г едкого натра и 50 мл воды, через 3 час фильтруют, подкисляют фильтрат соляной кислотой до I рН 5,5 и экстрагируют эфиром. Экстракт npoMbmaiuT водой, высушивают, фильтруют, упаривают, перекристаллизовывают остаток из толуола и получают CJ - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)феш1л --1(ропионовую кислоту, т. пл. Эб-ЭВ-С. При обработке спиртового paciBOpa полученной кислоты, хлористым водородом образуется гидрохлорид.: Для синтеза исходного вещества смесь 68 г 4-аминоацетофенона и 100 мл уксусного ангидрида кипятят 2 час с обратным : холодильником, избыток уксусного ангидрида отгоняют, растворяют остаток в уксусной кислоте и гфонускают через раствор газообразный хлор до поглощения эквива.- ; лёнтного количества хлора. Смесь концентрируют в вакууме, растворяют остаток в ; этаноле, пропускают через раствор сухой хлористый водород, кипятят 2 час с обрат-г ным холодильником и упаривают в вакууме, Остаток растворяют в воде, подщелачивают раствор едким кали и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают, упаривают и полученный в виде маслянисто го желтого осадка 4-амино-3-хлорацетофе-; нон смешивают с 180 г 1,4-дибром-2-бу тена, ЗОО мл диметилфирмамида it 142 г карбоната натрия, нагревают 5 час при 100 С, декантируют жидкую фазу, упарива ют ее в вакууме и получают 3-хлор-4-{3-г1№рролиы-1-ил)-ацетофенон, jacTBOp 70 г которого в тетрагндрофуране смешивают с 4О г бор1идрида натрия при охлалшешш льдом, перемешивают 5 час, удаляют растворитель, разбавляют остаток водой и экстрагируют эфиром..
Экстракт щюмывают водой, высушивают, упаривают н получают 2- 3-хлор-4-(3-.пирролин-1-ия)-фенил -пропаыол, который нерерабатьшают дальше без очистки.
Аналогично получают:.
фильтруют, концентрируют и получакл- -окись 0 - з-хлор-4-(3-пиррол1ш-1-ил)-фенил t-пропионовой кислоты, т. пл. 140- 142 С, соответствующую формуле
О
II
G-OH 0 -Г4-(3-пирролин-1.-ил)-фенил -проино новую кислоту, т. Ш1. 197-199 С (зта I иол); 01 - 3-хлор-4(3-пирролиы-1-ил)-фенил -масля ую кислоту, т.пл. 103-1О5 С (гсксан); 0( o --xjiop-4-{ 3-пирролин-1-ил)-фенш1 / (3(-Ш1кло11ропилуксусную кислоту, т. Ш1 152-156°С (эфир); 4- (1,2,5, б-т трагидропиридил) -фени лу к сусиую кислоту и ее этиловьШ эфир, ИК - спектр которого содержат полосы поглощения при 5,86 и 6,О8 мк; 4-{З-пирролин-1-ил )-феш1луксусную кис лоту, т. ил. 1G2 16S°C.. П р и мер 2. К раствору 25,1 г d- f I а - |3--хлор-4-(3-шlppoлин-l-ил)-фeшlJI -11р 5гшоновой кислоты, полувоенной аналогично примеру 1, в 45О мл прибавляют при неремешивании 17,1 г d - Of -{1 иафтш1)-этиламина, упаривают а вакууме и семь раз перекристаллизовыва ют остаток из смеси этанол-эфир. Раствор 5 г очищенной соли, т. пл. 133-135 С. промываю эфиром в минимал ном количестве 5%-него водного расчвора еДкого натра, подкисляют соляной кислотой до рН 5,5, зкстрагчфукл- эфиром, высушива ют экстрг1кт, фильтруют, упариьают и получают d - of- з-хлор-4-{3-пиррол ин 1-ил)-(jieншlJ llpoпиoнoвyю кислоту, (этанол)(.,8 3. Смесь 5 г 0 р и м е р -хлор-4-()Пфролин-1-ил)-фепил -ирО1Шоновой кислоты, 20О мл 1,2-дихлорэтана и 42,в г безводного динатрийфосфата об- рабатываЮг в чеченце 4О мин npjr перемешивании и температуре (-5 )-О-С раствором г|1ифторнаду1,.сусной кислотъ, полученным из 2,1 мл 9()%-ной водной перекиси юдо{юда и J. 2,6 мл а и идрнда трифторук- сусаой кислоты s 5О ,2-дихлорэтана/ через 2 час добавляют ЗОО г льда, органическую фаау отделяют, водную экстрагируют метиленхлоридом, присоединяют экст- к оргы-нической фазе, высушивают. Пример 4. К .смеси 5,5 г этило вого эфира 4-{3-пиррол11н-1-ил)-фе11Ш1уксусной кислоты, 1ОО мл диметилформамида и 100 мл 1х луЬла прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гид{эида натрия в минеральном масле, перемешивают 2,5 час при комнатной темпе туре, в течение 20 мин прибавляют по кА11лям раствор 6,8 г йодистого метила в 23 мл толуола, переме4яиьают 16 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, остаток, этиловый эфир Of - fl( З-пирролин-1-ил )-фенш1) -пропионовой кислоты, растворяют в 7 5 мл 10КуHoro водного раствора едкого кали и иа- i гревают 2 час на гхаровой бане. После охлаждения подкисляют смесь соляной кислотой .до рН 5, экстрагируют эфиром, высушенный экстрзакт упаривают, разбавляют концентрат петролрйным эфиром, отфильтрошьшают выделившийся осаДок и получают . Cf {4-(3-Ш1рролин-1-ил)-фен1ш1-прош10новую кислоту, т. пл. 197-199°С (этанол). И р и м е р 5. Суспензию 4,37 г 0( -{3-хлор-4-(3-нирролин-1-ил)-фйии,-пропионовой кислоты в ЗО мл воды сме- : шиваю - до пилного растворения с 50%-ным водным раствором едкого натра, добавляемым по каплям. Полученный расгвор с pil 12,5 упари- вают в вакууме (0,8 мм), растворшот остаток в изопропиловом спирте, фильтруют, упариваки фи/ьтрат, осадок, выделяющийся при охлаждении и введении затравки, отде-i ляют, высушивают в течение 16 час при 1 ,8 мм и получаю натриевую соль С -|Ъ-хлор-4-( 3-пирролин- -ил) -4юнилД -нропионовой кислоты, т. пл. 207-21О С. Предмет изобретения Способ аолучения Cjf -(амино1})енил)- ии1фатических карбоноь).)х кислот обшей форму-лы..(
A N-PK-CH- R L
где Р - феннй, который может быть JQ
мешен; /..1
( - функционально измененная или
нет карбоксильная группа; R. V водород, низший алкил или иик- . лопрошш;I 15
Rg- водород, галоген или трнфтор- j метил, находяшиесч в положенщд ,- 3 бензольного кольца; Д 5- илиб-членный остаток нила, или их производных, i 20 отличающийс я тем, что в соединениях общей фррмулы
Я.
имеют укагае
П ,
jaaHHbie выше значения;
Y -метил, оксиметил, борилметил, iоксииминометил, формил, низшие
1-.алкенил, 1--алкинил, 1,2-диоксиалкил или ацил, окисляют груп-г пу У, известньш способом с iпоследующим выделением целево
ро продукта обычным методом э .
рвободном виде или в виде функционального (Производного, в виде рацемата или оптиче-; скй активного изомера.
.. Приоритет по признакам: 18.О7.69 при RO водород;;
