(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 0( -(АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,
ИЛИ N -ОКИСЕЙ Функционально измененные карбоксильнь;е группы представляют собой этерифи.цированные карбоксильные группы, в особенностн замешенные в некоторых cnj -:afix низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замешен по крайней мере одним атомом азота, подобно тому, как он замешен .в некоторых случаях, например, замещенными по мере необходимости низшими алкильны га группами, низшими алкилено.выми группами, содержаш.ими в некоторых случаях среди членов цепи гетероатом, I или моно-и дпзамешенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарба мильной группами, кроме того, пианогрупп ми, а также карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, например в форме со с металлом или аммонийной соли. Низшие алкильные радикалы содержат преимущественно до 4 атомов углерода, . например метильный, этильный, н-пропильный, изопроиильный, н-бутильный, изобутильный, втор- или трет-бутильный радикаЗамещенные, низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкрксильные или замещенные в некоторых случаях преим ш:ественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители отделены.от связывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньщей мере одним атомом углерода. Низшие алкоксильные группировки содер жат до 4 атомов углерода и могут представлять собой, например, метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные, изопропоксильные или н-бутоксильные группировки. Замещенные аминогруппы содержат,, например, алкильные низшие алкиленовые, низшие оксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие дпалкиламинные группировки, как метилами НО-, диметиламино-, этиламино- или диэтил аминогруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как ппрролидиновые или пиперидиновые, морфо- линовые или пиперазиновые группы, замешенные в некоторых случаях в положении 4 например, низшим алкильным остатком. Указанные и замешенные в некоторых случаях аминогруппы могут быть образованы также при помощи азотного атома амидпой или тиоамидной группировки. Предлагаемый способ получения указл ных соединений заключается в том, что соединения общей формулы Подвергают реакции обмена с соединением общей формулы А N-Y где один из остатков Х и У предуставляют собой атом водорода или метал- |лическую группу, а другой - свободную или реакционноспрсрбную этерифицированную оксигруппу. Среди группировок, содержащих атом .металла, могут быть, например, такие атомы шелочных. металлов, как атом лития, или замешенные атомы щeлoчнoзevIeльных металлов, атомы цинка и кадмия, например магнийгалогенидная группировка, а также цинкалкильная или кадмийалкильная груниировка с низшими алкильными остатками. В качестве примера подобных группировок могут быть приведены, например, магнийхлоридная, магнийбромидная группировки, а также цинкметильная, цинкэтильная или кадмийметильная и кадкшйэтильная груп пировки. Реакционноспособные слолшоэфирные группы, этерифицированные такими силь ными минеральными или органическими сульфоновыми кислотами, как галогенводородные, серная, бензолсульфоновые или алкансульфоновые кислоты, например соляная, бромистоводородная, метанеульфоно- вая, бензолсульфоновая или р-толуолсуль- фоновая кислота, этерифицированы в сложный эфир гидроксигругшы, в особенности атомы фтора или хлора. Если Х «- атом водорода, а остаток У. - атом фтора или хлора, то описанная реакция может быть осуществлена по типу реакции ФриделяКрафтса в присутствии таких кислот Льюиса, как соли алюминия, атакже бора, сурьы У, железа 111 или цинка, в особенности хлориды перечисленных металлов или в присутствии фтористоводородной, серной или полифосфорной кислоты, или, если У гидрокснльная группа, то реакцию проводят в присутствии щелочного средства, например гидроокиси . Если X - гидрокск. или низшая алканоилокскгруппа, то работают предпочтительно в присутствии дегидратирующего или дегидрирующего средст- ва, например минеральной кислоты или 1
одной из ее солей, например соляной KIIC-J лоты, сульфита аммония или ккслссернпстого натрия, активизированного окисью алюминия, Ренейникеля или палладием на угле. Галогенный атом- это главным обра- 5 зом атом фтора.
Полученные соединения могут переведены одно в другое. Так, полученные свободные кислоты могут быть эте- рифицированы спирта И в присутствии та- IQ ккх этерифицируюшнх средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная, серная или р-толуолсульфоновая, а также дициклогексилкарбодии ид или в I. присутствии диазосоединений, а после 5
обработки такими гaлoгeниpyюшII iи сред. ствами, как тионилгалогенидами, например хлористым тионилом или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например/хлоридами или оксихлоридом фос- 20 фора, полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислот.
Полученные сложные эфиры могут быть -гиДролизованы до свободных кислот, например, в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частно.сти водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы в результате обработки слэж- ных эфиров спиртами в присутствии или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а карбонаты или алкоголяты щелочных металлов. Благодаря обработке aNrмиаком или соответствующими a fинaми слож-ные эфкры могут быть переведены в амиды.
Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спирта ;и, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, 40 соответственно в амиды, а полученные меаллические соли кислот после обрабокки спиртами или cooтвeтcтвyющи и галогенидами, например хлоридами или бромидами, или такилш подходящими органическими га- 45 логенсульфитами, как низщие алкилхлорсульфиты, могут быть переведены в сложные фиры. Полученные металлические соли кислот при обработке, например TaKHNm галоенирующими средствами, как галогениды 50 осфора, в частности пятихлорлстый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способны давать оответствующие галогениды кислот, в то ремя как при обработке полученных аммо- 55 ийных солей такими дегидратирующими средствами, как пятиокись фосфора, тионплалогениды, галогениды или окскгалогениды осфора, могут образовываться амиды и нитрилы. Соединения, содержание серу, в GO
частности .П1дь), могут быть получены из соотвбтствуюних кислородных аналогов, напри;,;ер, .в резу;:ьтате из обработки пентасульф1:доьг фосфора.
Полученные aNumt: или тлоамиды могут быть гидролизсвапь в услсв;:ях кислой или щелочной С{ед1:, например, при обработке амидов и тиоа:-..;:дов водными растворами минеральных И/РШИ карбоновых кислот или гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу или трансаминированию, а KpONje того, в результате обработки окисью ртути -II и низщими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы.
По.-ученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголпзу, например посредством их обработки концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средства,ги щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.
Полученные сложные эфиры, соли иг.и нитрилы, в которых группировка R представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в Of -положение с образованием функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступать в реакцию с реакционноспособными сложнь;ми эфирами, полученными из спиртов формулы R -ОН. Таким образом в
0{ -положение может быть введена органическая группировка п .
Полученныесвободные кислоты мо-
быть превращены в соли, например, в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразующими средствами, как аммиак, aNnrabi, гидроокиси щелочных и щелочнозеушльных металлов или их углекислые и кислые углекислые соли, приче для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Получанные а 5монийные соли, или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединения, югут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например, со.пяной, серной или уксусной, напри ;ер, до достижения необходимого значения рН.
Полученные соединения основного типа, наприхгер, благодаря их взаимодействию с неорганических;и или органическими кислотами или cooтвeтcтвyющиv и ан-ионообменниками и благодаря вьщелению образовавщей ся соли могут быть переведены в соли,
получающиеся в результате присоединения кислот к соединениям основного характера, Полученные соли, представляющие собой адзптиБР.ые соединения с ккслстака, могут быть превращены в свободные соединения после их обработки оскования ;и, Hanpiivfep гпароокися п1 щелочных eтaллoв, аммиаком 11Л11 ионообменниками в пдроксильнон форме. Такие соли могут быть получены взаимодействием полученных веществ с та неорганическими кислота)и, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или перхлоркая, или с такими органическими кислотами, как карбоноБые или сульфоновые, м -равьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, .лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фекилуксусная, бензойная, 4-амгаюбензойная,, антр ннлоЁ.ая. 4-гидроксибензойная, салициловая a ИнocaлишIЛOвaя, эмбоновая, или никотиновая, а также метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансуль4:оновая, этилексульфоповая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 4-толуопсульфоновая, нафталлнсульфоновая, сульфаниловая кл цпклогексилсульфаминовая кислота. Указанные соли или другие соли, например пикраты, могут быть использованы и для идентифИкации илз очистки свободных соединений. Так, свободные соединения могут быть превращены в их соли которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь могут быть получены свободные соедииения, ко уже в более чистом вида. N -окиси могут быть получены в результате взаимодействия с перекисью водорода илитакими неорганЕческ1:% И или , органическими надкислотами, в частности карбоновыми, как надуксусная, трифторнадуксусная или надбензойная кислота. Пол енные в результате реакций смеси изомеров быть разделены на отдель ные 113о 1еры известными способами, например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или хроматографией. Рацематическпе продукты могут быть разделены на оптические антгшоды, например, посредством приготовления и последующего разделения, в частности, при по%О1:;и .фрак- щюнной кристаллизации CNiecii дпастереоизо epнь:x солей, например, с fl- или I-винной кислотой или с d С{ -фенплэтиламином, cJ - 0(, -(1-нафтил)-этила И- ном илиI -цинхонидино:.;, npuHeNi в желаемых сл чаях антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние Эти реакции могут быть осуществлены известныкл способами, например в отсутствие или присутствии разбавляющих , преимущественно в присутствии таких разбавителей, которые ведут- себя инертно по отнощению к реакционным компонентам и способны растворять их. В необходимых случаях реакции могут быть проведень в п1 лсутстБии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например, в атмосфере азота, а так/хе при охлаждении или нагревании и/или повыщенном давлении. Пример 1. Смесь из 29 г сложного этилового эфира Of -(З-хлор-4-. -бромфенил)-пропионовой кислоты, 14 г , . З-пирролина и 2ОО мл диметилформамида подогревают на паровой бане в течение 24 час и концентрируют при пониженном давле- . Остаток, содержащдй сложный этиловый эфир Oi - 3-хлор-4--(3-пирролин- -1-ил)-фенил пропионовой кислоты, растворяется в 2ОО мл водного раствора этанола. Смесь гидроокисью натрия доводят до основной реакции, кипятят с обратным потоком в течение 4 час и выпаривают при пониженном давлении. Остаток поглощается в воде, смесь цpo гывaют диэтилэфиром и соляной кислотой рН доводят до 5,5, затем смесь экстрагируют диэтилэфиром, высущивают, органический экстракт вьшаривают и перекристаллизовывают из толуола. Получают Q - 3- лор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовую кислоту с т. пл. 96-98°С. Если этаноловый раствор Ц - З-хлор-4-{3-пирролин-1-ил)-с|5енил -прош10новой кислоть обработать хлористоводородны f хгазом, г.:ожно получить сложный этиовый эфир 0 - З-хлор-4-(З-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты в форме его гидрохлорида. Исходный :атериал можно получить следующим образом. Смесь из 227,9 г сложного этилового эфира0(, -(4-амино-З-хлор-фенил)-прошюноБОй кислоты и 300 мл 48%-ной водной бро п1стоводородной кислоты .охлаждают до . К этой - смеси добсшляют ряствор 70 г нитрита натрия в 125 мл воды таким образом, чтобы температура при этом оставалась ниже 10°С. Реакционную схесь в течение 20 мин прибавляют к смеси из 79 г eль-l-бpoмид и 80 мл 48%ной водной бромистоводородной кислоты, в течение часа смесь подогревают, с обрат- :-:ь;м потоко, охлаждают и экстрагируют дкэтилэфиром. Органический экстракт промывают разбавленной водной серной кислотой, во.цой, разбавденным водным раствором хлорида натрия и опять водой, потом высущивают и вь;паривают. Получают слож НЫЙ этиловый эфир 0 -(4-бpo -3-xлo -фенип)-пропионовой кпслоты. Аналогично при подборе подходящих исходных веществ можно получить следую щие соединения: 0( - 3-хлор-4-(пирролин-1-ил )-фепил -масляную кислоту с т. пл. 103-105° после перекристаллизации из гексана; 0( - 3-хлор-4-{3-пирролин-1-ил)-фени - (Х -циклопропилуксусную кислоту с т. пл 152-156° . после кристаллизации из ди. этилэфира; 4-{ 1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)-этилоВЬЙ сложный эфир уксусной кислоты, КОТО рый в ИК-спектре поглощения показывает характерные полосы при 5,86 и 6,08у 4-(1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)-фе аилуксусную кислоту; 4-(3-Ш рролин-1-ил)-фенилуксусную кислоту с т. пл. 162-165 ; . of - -(3-пирролин-1-ил)-феш1л -пропионовую кислоту с т. пл. 197-199°, после перекристаллизации из этанола. Пример 2. К раствору, приготовленному из 25,1 г (i i, Of - 3-хлор-4-{3-пирролин-1-ил)фенил -пропионовой кислоты, которая получена способом, опиcaHHbiv: в примере 1, и 45О мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г , J- С(-(1-нафтил)-этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении а остаток после упаривания 7 раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной соли с т. пл. 133-135° в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфирокк Соляной кислотой доводят рН раствора до 5,5 и , экстрагируют эфиром. Органический экстрак высушивают, отфильтровывают и упаривают. Получают cJ - 0( - 3-хлор-4-(3-шфролин-l-ил)-фeнилJ -пропиоиовую кислоту. 0(J 34,8° (этиловый спирт). Пример 3. Смесь, состоящую из 5 г Я - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенил -пропионоБой кислоты, 200 мл , 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного динатркйфосфата, обрабатывают в течение 4О мин при перемешивании и температуре 5-О С раствором трифторнадуксусной кисло ты, полученнь м из 2,1 мл 9О%-ной водной перекиси водорода, 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 5О мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 часа к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объеди ненные органические растворы высушивают, ro T отфильтровь:вают и концентрируют. Получают N -окпсь Q - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил )-феп11л -пропионовой кислоты, соответствующую форхгуле пл. 140-142Х. и и feюшyю т. Приме р 4. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4-(3-пиррога н-1-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциялги при/перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. , После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 час-30 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 2О мин прикапывают раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженнохг давлении. Остаток после уиаривания, содержащий этиловый эфир 0( - 4-{3-пирроЛИН-1-ил)фенил -пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 1О%-ного водного раствора гидроокиси калия, и полученную смесь нагревают в течение 2 час на паровой бане. Затем смесь охлаждают, рН доводят до 5 прибавлением содяной кислоты, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и ч упаривают. Полученный концентрат разбавля-, ют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся осадок. Получают 0( (3 пирролин-1-ил)-фенил -пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации -из этилового сп1фта имеет т. пл. 197- 199°С. Пример 5. Суспензию 4,37 г Q{р 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, который при- капывают. По окончании прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет рН 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции, а фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравлении раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 час при 90°С/0,8мм
1 рт. ст.. Получают натриевую соль cf - 3-хпор-4-(Зг-пирролин-1 ил)-фе;1илЗ-пр -пионовой кислоты с т. пл, 207-210°С. Формулаизобретения . 1.. ,Cn|ico6 получения производных 0( -(ал5инофенил)-алифатическкх карбоновых кпслот, общей формулы R. где R-i представляет собой функционалыю измененную в некоторьк случая карбоксильную группу; R - атом водорода или низкий алки ный или циклопропильный остаток; ; Rn - атом водорода/ атом галогека или трис угорметильный остаток; группировка А IN обозначает 5- ил 6-членный 3-алкенилена шноостаток, или их солей, или N -окисей, о т л чающийся тем, что соединение .об щей формулы
V2 подвергают взаимодействию с соединением формулы (1П) где один из остатков Х и У представляет собой атом водорода или металлическую группу, а другой - свободную или реакшюкноспособную этерифицированную оксигруппу, с ГхОследующи.м выделением целевого продукта в виде основания, или переведением его в соль или- N -окись известными приемами. Приоритет по признакам: 18.03.69 R - карбоксильная группа, карбометокси- или карбоэтоксг.группа; R, - водород, низшая алкил-.или цнклопропилгруппа; R. - водород, галоген или трифторметилгруппа;А N - алкениламиногруппа; один из остатков X.. и У представляет собой атом водорода или металлическую группу, а другой - свободную или реакционноспособную этерифицированную окси- группу; . 12.О9.69 R - функционально измененная карбоксильная группа и рацематы и оптически активные изомеры.;
