Изобретение относится к способу получения новых а-(аминофенид)-алифатических Производных карбоновых кислот, которые могут найти лримепеиие в фармацевтической 11ро.мышленности. Известен способ получения аминокислот общей формулы R, О .Cji Ph-C- С- ОН RO где RI - водород, низший алкил; R2 - водород, алифатический или диклоалифатический углеводород; Ph-- фенил; А - низший алкилен, низший алкенилеи, азанизший алкилен, оксинизший алкилен или тианизший алкилен, за1ключаюшийся во взаимодействии соединения формулы где X - груцпировка формулы -€(R,)(R2)-Y где Y-щелочной металл «ли галогеномагниевая группа; RI и R2 имеют вышеуказанные значения, с реакционноспособным нроизводным уголыюй или муравьиной кислоты. Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения а-(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот общей формулы где R - карбоксильная группа, функционально измененная в некоторых случаях; RI - атом водорода или низший алкил, нли циклопроннл; R2 - атом водорода, галогена или трифторметил;ооознамает пяти- или .груцпировка шестичлениый 3-алкениленаминоостаток, или их солей, или их N-окисей. 3-Алкенилеиаминная группировка А Ъ1представляет собой З-пирролин-1-ильную, а также 1,2,5,6-тетрагндро-1-циридильную группировку. Под атомами галогенов подразумеваются атомы фтора, в особенности хлора. Функционально измененные карбоксильные группы R Представляют собой этерифицированные карбоксильные группы, предпочтительно замещенные в некоторых случаях низшие карбалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен -по крайней мере одним атомом азота подобтю тому, Как он замещен, нанример, замещенными низщими ал.кильными группами, низшими алкиленовыми группами, Содержащими s цеги-1 гетероатом, и.чи моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной групл. Кроме того, R предста зляет собой карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли. Низшие ал килы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. К ним относятся, например, метил, этил, «-пропил, изопронил, я-бутил, изобутил, .-бутил илн трет.-бутнл. Замещенные низшие алкилы включают в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замещенные в некоторых случаях третичные аминогруппы, причем эти заместите; преимущественно отделены от связующего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомо.м углерода. Низшие алкоксильиые группировки содержат гла.вным образом до 4 атомов углерода н могут иредставлять собой метоксильные, этоксильные, н-лропоксильные, .изопропоксильные или и-бутоксильные группы. Замещенные s некоторых случаях аминогруппы включают, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие оксиалки/геновые или низшие азаалкиленовые остатки 3 качестве заместителей и могут представлять собой, ,в частности, такие низшие алкиламикные или низшие диалкиламиниые группировки, как мгтиламино-, диметиламино-, этилам:1 ю- или диэтиламиногрупиы, или такяе алкиленаминные группировки с 3-7 членаiv:;f в кольце, как пирролидиновые или пипернл.иповые группы, Морфолииовые или пиперазииовые группы, замещенные З некоторых случаях В положении 4, например, низшим алкильным остатком. Вышеуказанные замещенные аминогруппы могут быть образованы также с помощью азотного атома амидной .или тиоамидной группировки. Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1 заключается IB том, что соединение общей формулы // VCH-Y, где RI и Р,2 имеют вышеуказанные значения; YI -В соот.ветствующбм случае функционально модифицированная карбоксикарбонильная группа, декарбонируют с помощью пиролиза преимущественно в ирисутст1вни иорошкообразиой меди или стекла. Полученные соединения с помощью известных способов могут быть переведены одно в другое. Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, в частности хлористоводородная, серная или л-толуолсульфоновая кислота, и дицик.тогексилкарбодиимид, пли в присутствии диазосоединепий, а после обработки галогенируюшими средствами, например тионилгалогенида ми, в частности тионилхлоридом, или 1галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами фосфора или оксихлоридом фосфора, полученные свободные кислоты могут быть переведены .в галогенангидриды кислот. Полученные сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных кислот, например, :путем обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокиси щ-елочных металлов, или могут быть переэтерифицированы воздействием на них спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкоголяты щелочных металлов. Сложные эфиры могут быть переведены в амиды -путем обработки аммиаком или соответствующими аминами. Действуя на галогенангидриды кислот спиртами, а также аммиаком или аминами, можно по.-1учить соответствующие сложные эфиры или амиды. Полученные металлические соли кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, на-пример хлоридами или бромидами, или такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, могут бьть .переведены в сложные эфиры. Образовавшиеся металлические соли кислот при обработ1ке галогенирующими средствами, например галогенидами фосфора, ..в частности пятихлористым фосфором, или оксигалогенидами фосфора, в частности оксихлоридом фосфора, (гтревращаются в соответствующие гал генангидриды кислот, в то .время как лри обработке полученных аммонийных солей таКими дегидратизирующими средствами, Как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды .фосфора или оксигалогеннды фосфора, .могут образоваться амилы и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, воздействием на них пентасульфидом фосфора. Полученные амиды илн тиоамиды могут
быть .гидрол.изованьт ,в кислой пли щелочной среде путем обработки их водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или гидроокисей щелочных металлов, а также могут быть .подвергнуты алкоголизу или трансаминиро-ванию. Кроме того, они в результате обработжи окисью ртут|И (II) ;И низшими алкилгалоген идамн с последующим гидролизом могут быть десульфированы.
Образовавшиеся нитрилы могут быть подруергиуты гил ролиэу или алкогол:изу, натфимер, действием на них концентрированными водными или спиртовыми растворами .кислотили такими щелочными средствами, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.
Полученные сложные эфиры, соли или Н,ит1р,илы, в которых .гру1ПП1Иров ка RI (Представляет собой атом водорода, .могут металлизироваться в а-положение с образованием функционально измененной карбоксильной групПы, а затем могут вступать -во взаимодействие с реакционноспособными сложпыми эфирами, образовавшимися из спиртов формулы . Таким образом в а-положепие может быть ©ведена органическая группировка R|.
Синтезированные соединения, .в .которых остаток R2 представляет собой атом водорода, способны галогенироваться, в частности хлорироваться в положение 3, например, при .взаимодействии их с галогенами, в частности хлором, преимущ.ест.венно в .присутствии «ислот Льюиса, например галогенидов железа (П1), алюминия, сурьмы (III) или олова (IV) или .галогенирующих средств, в частности хлористоводородной кислоты, в присутс-лвии перекиси водорода или хлоратов щелочных .металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогенида, ка.к нитрозилхлорид, или такого N-галогенимида, как N-хлоримид, в частности М-хлор.сукциннмид или Nхлорфталимиды.
Полученные свободные кислоты мо.гут быть превращены в соли известными способами, например действием свободных кислот с подходящими солеобразующими средствами, напр.имер .с аммиаком, аминами, «гидроокисями щелочных или щелочноземельных метал. или с углекислыми и кислыми углекислыми солям.и щелочных и щелочноземельных м.еталлов, .причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно ;в стехиометрическом количестве. Образовавшиеся аммонийные соли или соли, включающие атом металла и соответствующие этому типу соединений, могут быть пер.еведены в свободные соединения действием на них кислотой, например соляной, серной или уксусной, до достижения необходимого значения рН.
Полученные соединения основного типа благодаря .взаимодействию их с неорган.ическими или органическими кислотами «ли соответствующими анпонообменниками iH выделению абразовавщейся соли могут быть лере.ведены в соли, образующиеся з результате ггрисоед;(1ен.ия кислот к соединениям основного характера. Полученные соли - аддитизные соединения с кислотами - могут быть превращены в .о.вободны.е соединения путем обработки .их основаниями, напр.имер гидроо.кнсями щелочных металлов, аммиаком или ионообменниками в гидроксильной форме. Такие соли представляют собой .продукты
присоединения с такими неорганическимн кислотами, ка.к хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная ил.и перхлорная кислота, или с такими органическими кислотами, в частности карбоновыми или .сульфоновыми, .как муравьиная, уксусная, пролионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеинавая, 1гидроксималеиновая, Т1иро.вино;градная, фенилуксусная, бензойная,
4-аминоб.ензойная, антраниловая, 4-гидраксибензойиая, салициловая, а.миносалициловая, эмбновая или никотиновая кислота, а также метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидро(ксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 4толуолсульфоно.вая, нафталин-сульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кис,1ота.
Вышеуказанные сол.и или другие, например пикратьт, могут быть иснользованы такж.е и д.;гя идентификации .или очистки свободные соединений. Так последние могут быть .нр.евращены .в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а .из
выделенных солей снова могут быть получены свободные соединения, но уже в более чистом виде.
N-окиси могут быть .получены .известными способами, например в результате взаимодействия с /перекисью водорода или такими неорганическими или органическими надкислотами, .в частности кар.боновыми надкислотами, как надуксусная, трифторнадуксусная или надбензойная кислота.
Полученная в результате реакции изомерная смесь может быть разделена на отдельные изомеры известными .способами, например при осуществлении фракционированной Перегонки или кристаллизации и/или с .помощью хроматографии. Рацемические .продукты могут быть разделены на оптические антиподы, например, посредством приготовления и последующего разделения, .в частности, с помощью .фракционной кристаллизации .смеси
диастереоизомерных солей, например, с d- или -винной кислотой или с с -а-фен1илэтиламииом, d-a-(1-нафтил)-этиламином или /-цинхонидитюм, .причем в жела.емых случаях антиподы могут быть переведены из .солей в свободное состояние.
Вышеуказанные реакции могут быть осуществлены 13 отсутствии или в присутствии разбавляющих средств, ..преимущественно ъ присутствии разба.влтелей, инертных по отношению -к реакционным компонентам и спосооных растворять и.х.
В необходимых случаях реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих средств или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а та.кже при охлаждении или нагревании и/или при повыщенном давлении.
Пример 1. 30,8 г этилового сложного эфира а-оксо-р- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенил -,масляной .кислоты нагревают :медлен}го до 175° С в -вакууме (15 мм. рт. ст.) и выдерживают при этой температуре, .пока не закончится процесс -выделения окиси углерода. Через 6 час маслянистый остаток, содержащий этиловый сложный эфир а- 3-хлор-4-(3пирролин-1-ил)-фенил -лропионовой кислоты, распворяют в 100 мл этанола ,и 100 мл 10%ного этанольного раствора гидроокиси калия. Смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником, затем выпаривают и остаток растворяют в 100 мл воды. Далее раствор промывают диэтиловьгм эфиро.м, устанавливают при ПОМОЩ.И соляной кислоты рН 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. -Органический экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают, а остаток лерекристаллазовывают из толуола. Получают а- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовую .кислоту, которая ;после перекристаллизации из толуола плавится при 96-98° С.
Исходный продукт получают следующим образом.
Смесь 93 г 4-этил-2-хлорнитробензила, 127 г оксалилхлорида и 300 мл сухого нитробензола кипятят 48 час с обратны.м холодильником. Затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют .диэтнловым эфиром. Органический экстракт сушат и выпаривают. Получают а-оксо-р- (3-хлор-4-1НитрофеНИл)-масляную кислоту.
Смесь 100 г а-оксо-р-{3-хлор-4-нитрофенил)-масляной кислоты и 200 мл уксусной кислоты гидрируют в ПрисутсБвии 3 г катализатора (10% палладия на угле) под давлением 3 атм. По окончании поглощения водорода реа.кционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном .давлении. Получают а-оксо-р-(4-амино-3-хлорфенил)-масляную кислоту.
Смесь 95 г а-оксо-р-(4-амино-3-хлорфелил)-масляной кислоты, 120 г 1,4-дибром-2бутена, 106 г карбоната натрия и 300 мл диметилформамида нагревают 5 час при 100° С л затем декантируют. Раствор упаривают при пониженном давлении. Получают а-оксо-р- 3хлор-4-(3-пирролин-1-ил) - фенил - -масляную кислоту, которую путем воздействия этанолом в присутствии хлор.истого водорода .переводят в этиловый сложный эфир а-оксо-р 3-хл:ор-4-(3-1ПИрролин-1-ил)-фепил - масляной ки-слоты. Последний подвергают дальнейшей перера-ботке без очистки.
Аналогично, используя соответствующие
исходные продукты, можно получить следующие соединения:
(3-пирролин-1-ил)-фенил - пропионовая кислота, т. .пл. 197-199° С после перекристаллизаиии из смеси бензол-гексан;
а- 3-хлор-4-(3-пирролин- 1-ил)-фенил - масляная кислота, т. пл. 103-105° С (из гексана);
а- 3-хлор-4 - (З-пирролин-1-ил) - фенил -ациклопро-пилуксусная кислота, т. пл. 152- 156°С (из диэтилавого эфира);
4-(1,2,5,6 - тетрагидропиридил) - фенилуксусная кислота, получаемая путем гидролиза этилового сложного эфира 4-(1,2,5,6-тетрагидро.пиридил)-фен.илуксусной кислоты, обнаруживающий .в ИК-спектре характерные полосы поглощения при 5,86 мк. и 6,08 мк, и 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусная ки-слота, т. пл. 162--165° С, получаемая путем гидролиза из
этилового сложного эфира 4-(3-пирролин-1ил) -фенилуксусной кислоты.
Пример 2. К раст-вору, приготовленному из 25,1 г dJ/-a 3-xлop-4-(3--пиppoлин-l-«л)фeнил -пpoпиoнoвoй кислоты, -которую получают по примеру 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г (1-11афтил)-этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания .перекр.исталлизовывают 7
раз из смеси этиловый спирт - эфир. Раствор 5 2 полученной указанным способом соли (т. пл. 133-135° С) в минимальном -количёстве 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. Затем с помощью
соляной кислоты доводят рН раствора до 5,5 и экстрагируют эфиро.м. Органический экстракт высушивают, отфильтровы-вают .и упаривают. Получают -а- 3-хлор-4-(3-.П1И|рролин-1ил)-фенил -пролионовую кислоту.
.4-34,8° (этиловый спирт).
Пример 3. Смесь 5га- 3-.хлор-4- (3-пирролин-1-.ил)-фенил -пропионовой кислоты, 200мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного динатрийфосфата обрабатывают 40 мин при -перемешивании и температуре от .-5 до 0°С раствором трифторнадуксусной .кислоты, полученным из 2,2 мл 90%-ной в-одной перекиси водорода и 12,6 мл ангидр.и.да тр.ифторуксусной кислоты в 50 Л1Л 1,2-дихлорэтана. Через 2 час
к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстра.гируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы -высушивают, отфильтровывают и концентрируют. Получают N-окись а- 3-хлор-4-(3-пирролнн--1-ил)фенил -пропионовой кислоты, т. лл. 140- 142° С.
Пример 4. К смеси 5,5 г этилового эфи-. ра 4-(3-лирроли:- -1-ил)-фенилуксусной кислоты: ЮОмл ,л:.|метилэтилформа1мида и 100 лл толуола прибявляют порциями при перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии -гидрида натрия в минеральном масле. После этого реа.кционную смесь дополнительно перемешивают час
30 мин при комнатной тем.пературе. Затем к
