rpyiHibi R в первую очередь предстазляют собой этер|ифИЦИ|рованные карбо ксильные группы, в особенности, замещенные ,в некоторых случаях низшие карбоалисоксигругшы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен, по крайней мере, одним атомо,м азота, а также за.мещенные ио мере необходимости, например, Н1ИЗЩ.ИМИ ал1кильными группами, низщлми ал:килена,вы.ми группами, содержащими в некоторых .случаях ареди членав цеии гетероатом, или моно- и ди-замещенными гидроксильными группами карбампльные или тиокарбамильные группы, кроме того, циаиогруппы, а также карбоксильные группы, находящиеся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммониевой соли. Ннзщие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до четырех атомо.в углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например меТИЛЬНЫЙ, ЭТИЛЬНЫЙ, Н-ПрО;П1ИЛЬНЫЙ, 1ИЗОПрОТ1ИЛЬный, н-бутильный, изобутильный, вго/7-ил.и г/ ег-бутильный радиасалы. Замещенные низщие алкильные остатки содержат в Качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильиые или замещенные в некоторых случаях преимущественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители преи,муп1ественно отделены от связывающего атома углерода -низшего алжильного остатка, ,по меньшей мере, одним атодюм углерода. Низшие .алкоксильные группировки содержат в овоед соста.ве преимущественно до четырех атомов углерода и могут представлять собой, например метоиоильные, этоксильный, н-иропо,КСильные, изопроиоксильные .или н-бутоксильные группировМ. Замещенные в некоторых случаях аминогруп;пы содерлсат в своем составе, например, Низшие алкильные, низш/ие алкилено.вые, низщие оксиалкиленовые или низшие азаалкиленозые остатки в качестве заместителей и люгут представлять собой, «апример, такие низщие алкиламинные или низщие диал:кнлам,Н«ые rpyiiriiiipOiBiKii, ,как метиламино-, диметилаМ|Ино-, этиламинО- или диэтила.мниогрулпы, или такие алкиленаминные группировки с 3- 7 членами в кольце, ivaiK пирролиаиновые или .пипер-идиновые группы, морфол-инсвые или плперазиновые группы, замещенные в некоторых случаях в положении 4, наПример, низЩ|Им алкильным остатком. Указанные и замещенные IB некоторых случаях аминогруппы .могут образовать та;кже азотистый компонеи амидной или тноа.мидной группиров,ки. Предлатае.мый способ за.ключается в том. что соединения формулы где YI - аммониевая группа или свободная или реа1кционноспособная функционально модифицированная гид|роксигруппа, Подвергают взашлюдействию с цианидом щелочного металла. Аммониевая группировка YI - это, например, триал.киламмониевые груинировки с низнлими алкильны.ми радикалами или ди«изший алкил-ар:ил-:иизший алкил-аммониевая гр уп;и и р ов к а, н a npiii мер три м ети л а м .м о н ие.в а я или диметилбензила.м.мониевая группировка. Реакционноснособная функционально измененная гндро,ксильная группа - это сложно- или лростоэф.Ирная гнцро.ксильиые группы. Реакционносиособные сложноэфирные гидроксигруппы представляют собой преимущественно гидроксильные групиы, этерифицированные такими сильными минеральными или органическими сульфоновыми кислотами, как галогенводородные кислоты, серная кислота, низкоалконсульфоновые, бензолсульфоновые кислоты, на-при,мс|р соляная кислота, бромистоводородная кислота, метан-этаН-бензол- или р-толуолсульфоновая .кислоты. Из цианидов щелочного металла, употребляется, На.пример, цианид оштрия Или калия. Полученные соединения с по.мощью известных способов могут быть переведены одно в другое. Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидроЛИзу ил.и ал,коголизу, на пример, посредством их обработки .концентрированным1И ВОДНЫМИ или спйртовы.чш растворами кислот ил.и такимИ средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная .перекись водорода. Далее полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, 1как сильные Кислоты, например хлористоводородная, серная или /7-толуол-сульфоновая кислота, а также дициклогексилкарбодИИЛЕид, или в лр исутстзии диазасоедтшений, а етосле обработки такимн галогеннрующИми средствами, как тионилгялогсниды, например хлористый тионил или галогениды фосфора и оксигалогениды фосфора, на-прмер хлориды фосфора или оксихлорИды фосфора. Полученные свободные кислоты могут быть .переведены в галогенангидр(дь кислот. Полученные сложные .могут быть гидролизованы до свободных .кислот, например, в результате обработки эфиров подходящи.ми веществами основного xapaiKTepa, в частности (ВОДНЫМИ раствора.ми гидроокисей щелочных металлов, ;или могут быть переэтериф шированы В результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких клслот или щелочных средств, как кислоты тяжелЕ)1х металлов, а также карбонаты или алкоголяты щелочных металлов. Благодаря обработке а.ммиаком «ли соответствующими аминам.и сложные эфиры могут быть переведены в ами.ды. Полученные галогенангидриды кислот .посредством их обра ботки спиртами, а также амМИа.кОМ или аминами ..могут быть переведены в соответствующле сложные эфиры, соответственно .в амиды, а получениые соли кислот с .металлами после обра1ботки спиртами или соответствующими галогенидами, например .хлоридам1И или бромида.ми или такими подходящим и органическими галотенсульфитами, как низшие алюилхлорсульфиты - в сложные эфиры. Полученные соли кислот с металлами юрн обработке, .например такими галогенирующими оредствамл, ка.к галогениды фосфара, в частности ;ият|Ихлористый фосфор, или как о.ксигалогениды фосфора, в частности ок-сихлорид фосфора, способны давать соответствующие галогенангидриды кислот, в то время как ири обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами, (Как пятиокись фосфора, тионилгалоген,иды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора, могут образовываться амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тиоам:иды могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, иаири.мер, ,в результате их обработки лентасульфидом фосфора.
Полученные амиды тиоамиды могут быть гидролизованы в условиях кислой ил;1 щелочной среды, «алример, при обработке ам:идов и тиоамидов водным.и растворами минеральных и/или карбоновых кислот пли гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу или трансаминироваиию, а кроме того, в результате обработки окисью ртути-И и низшими алкилгалоге}1идами с последующим гидролизом могут быть десульфурированы.
Получен}1ые сложт1ые эфиры, солИ или niiтрилы, Б которых труипирокка RI иредставляет собой атом -водорода, -могут металл изироваться в а-.положении с образованием функиио.нально измеиенлой карбо:ксильной грулпой, а затем могут вступать в реакцию с реакционносиособными сложными эфИрами, полученными из спиртов формулы RI-ОН. Та.кпл образом В сс-положение .может быть введена органическая группировка RI.
Полученные -соединевия, в которых остаток R2 Представляет собой атом водорода, иапример, при их вза1имодействии с галогенами, в частности хлором, иреимущественным образом, в присутствии кислот Льюиса, например галогеиидов железа - 1П, алюминия, сурьмы - П1 или олова - IV, или галогенирующи.х средств, например хлорИстоводороднон кислоты, в присутствии иерекиси водорода или хлоратов щелочных .металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогенида, .как нитрозилхлорид, или N-галогенимида, .например N-хлориМИда, в частности N-хлорсукиинимида ИЛ)1 К-хло1рфталимида, способны галогенироваться IB 1положен1ие 3, в частности хлорироваться в этом .положении.
Полученные свободные .кислоты люгут быть превращены в соли с помощью известных способов, например в результате взаимодействия свободных кислот с такими под.чодящими солеобразующими средствами, как аммиак, амины, гидpooкiиclи щелочиых металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или карбонаты или кислые карбонаты с щелочными и щелочноземельными металлами, иричем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли металлов и соответствующие этому типу соединения могут быть переведены в свободные соедииения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой, например, до достижения необходимого значения рН.
Полученные соединения основного типа, например, благодаря их взаимодействию с неорганическими лп органическими кислоталш или соот.ветствующ41ми анионообменииками и благсхдаря .выделению образовавщейся соли мотут быть пере.зедены в кислотно-аддитив-ные соли. Последние могут быть .п ревращеиы в свободные соедмиения после их обработки основа., например гидроакисями щелочных металлов, аммиаком или ионообмеиниками в гидроксильной форме. Такие кислотноаддитивные соли, «ак сиособНые иаходить фармацевтическое применение, нетоксичные аддити.в.иые соли представляют собой соли полученных веществ с та1ким;И неорганическими кИ|Слотами, как хлориставодородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная кислота, или с такими органическими кислотами, в частности :Ка1рбоновыми или сульфоновыми кислотами, как муравьиная, уксусная, проппоновая, янтарная, гликолевая, молочная, Я блочная, влипая, лимонная, аскорбиновая, м а леи нова я, Г1 аро:кспмалеиновая, и и роз и ноградная, фенилуксусная, ;бензойная, 4-ам;1нобснзойная, антранпловая, 4-гидроксибе)ГЗойиая, салициловая, ам.11но1сал1шиловая, эмбоновая пли н}1кот:1новая кислота, а также мета-н-, этан-, 2-гидрокс Этан-, этилен-, бензол-, 4-хлорбе зол-, 4-толуол-, пафталиисул1)фоиовая, сульфанпловая или пиклогексилусульфаминовая кислоты.
Указан}1Ь е плп соли, .например пикраты, могут быть использованы та.кжо и для 11.дентиф 1каци;| или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения могут быть пре.вращены в ;ix соли, которые затем ioryr быть выделены из .неочищенгюй смес.п, а из выделенных солей вновь могут быть получены свободные соеди-нсния, но уже в более чистом виде.
Принимая во внимание тес.иую связь между новыми сосдппенпями в свободной форме и в форме их солей под свобэдиыми соодипениями или солями целесообразно догшмть соотзетстзующие соли или свободные соодпнен;1я.
N-oKiicii могут быть получены известными способами, например в результате взаимо.дейсТВия с -перекисью или такилп: неорганическими или органическими иадкислотами, в частности карбоновыми надкислотамн, как падуксусная, трифторнадуксусная или ладбензойная .кислота. Полученные в результате реакций смеси изомеров ,могут быть разделены на отдельные изомеры известными опособами, например осуществлении фракциОНиро-ванно нерегоаки или кристаллизации и/или с помощью хроматографии. Раде мические продукты могут быть -разделены на ОПтические антиподы, например, посредством приготовления и последующего разделения, в частности с помощью фракционированной кристаллизации смеси диастереоизомеркых «солей, например с d- или /-винной кислотой или с й(-а-фенилэтиламином, d-a-(1-нафтил)-этила|МИЛом или /-цинхонидином. В л елаемых случаях антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние. Указанные реакции могут быть осуществлены € помощью известных способов, например в отсутствии или в присутствии разбавляющих средств, треимущественно в присутствии THiKHx разбавителей, которые ведут себя инертно ;по отношению IK реакционным компонентам и способны их растворять. В необходимых случаях реакции могут быть проведены В Присутствии катализаторов, .конденсирующих или нейтрализующих средств, в среде инертного таза, .натаример в атмосфере азота, а также три охлаждении или нагревании и/или при повышенлом давлении. Пример 1. Смесь из 21,6 г М,К-Дп,метил-а-метил-4-(3-пирролин-1-ил) - бензиламина, 15,6 г метилйодида и 200 мл безводного зта.нола кинятят ;в течение 15 мин с обратным холодильником и разбавляют циэтиловым эфиром. Четвертичное соединение метойодпяа отфильтровывают и растворяют в минима,1ь.ном количестве 50%-ного безводного этанола. К этОМураствору добавляют 66,4 г цианида калия. Смесь нагревают в закрытом сосуде в течение 8 час при 160°, затем охлаждают и экстрагируют диэтиловым эфиpo. Орган 1чеокий экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают (3-1пирролин-1-ил) фенил -иропионитрил, ИК-сиектр поглощения которого показывает характерные тю.юсы при 2110 слг-. Путем гидролиза (3-ппрролин - 1 - ил) фенил -пропионитрила, например в водном растворе гидроокиси натрия, получают соот еетствующую (3-пирролин-1-ил)-фе 1ил проггионовую кислоту, которая плавится при после лерекристаллизадии из этанола. Если в указанном способе применяют в качестве исходного .материала М-диметил4- (3-|Пир|ролин-1-ил) -бензиламин, то получают 4-(3-пирролин-1-ил) - фепилаиетои Пр1 л(ИКапектр: характерные полосы при 2101 слг-), который три помощи гидролиза переводят соответствующую 4 - (З-пирролин-1-ил) - фенилуксусную кислоту с т. пл. 162-165°. Исходные вещества можпо получить следующим способо.м. Смесь из 15,5 г 4-хлорацетофенона, 13,8 г 3-пирролина и 60 мл диметилсульфоксида нагревают iB течение 36 час на паровой бане и йотом выливают на лед. Смесь фильтруют, остаток иосле фильтрации растворяется в диэтиловом эфире, его высушивают и выпаривают. Получают 4-(3-пирролин-1-ил)-ацетофенон, который перерабатывают без очистки. Смесь из 18,7 г 4-(3-пирролин-1-ил)-ацетофенона и 100 мл этанола смешивают с 7,5 г гидрида бромистого натрия и кипятят в течение 2 час на обратном холодильнике. Смесь разбавляют и концентрируют при атониженном давлении и удалении органических растворителей. Водный остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, органический экстракт высущи вают и выпаривают при пониженном давлении. Получают а-метил-4-(3-,пирролин1-ил)-бензпло1Вый спирт. 19 г а-.метил-4-(З-пирролин-1-ил)-бепзилового спирта растворяют в 100 мл бензола и раствор обрабатывают 4,3 г пентабромида фосфора. Смесь кипятят с обратным холодильни1ко.м, охлаждают, промывают водой, высущивают и выпаривают при пониженном давлении. Получают сс-метил-4-(3-ппрролин1-ил)-бензилбромид, который без очистки перерабатывают дальше. Смесь из 25,2 г а-метил-4-(3-пирролин-1ил)-бензилбромида, 41 г диметиламипогидрохлорпда и 120 мл триэтиламина нагревают в тугоплавкой трубке в течение 3 час при 100°. Затем смесь охлаждают, фильтруют и концентриру от фильтрат при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водным раствором едкого натра и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический раствор высущивают и выпаривают при пониженное давлении. Полученный N,N-ди.мeтил-a-мeтил-4-(З-пирролин1-ил)-бензиламин без очистки перерабатывают дальше. Аналогичным путем при употреблении подходящих исходных продуктов по.лучают следующие соединения: а- 3-хлор-4-(З-пирролин-1-ил)-фенил - пропионовую кислоту с т. пл. 94-96° после перекристаллизации из смеси бензола и гексана; сс- 3-хлор-4-((З-пирролин-1-фенил - масляную кислоту с т. пл. 103-105° после перекристаллизации из гексана; сх-{3-хлор - 4 - (З-пирролин-1-ил) - фенил а-цпклопропил - уксусную кислоту с т. пл. 152-156° после перекристаллизации из диэтилового эфира; 4-(1,2,5,6-тетрагидро - пиридил) - уксусную ки.слоту. Из полученных нитрилов или кислот можно 1при помощи алкоголиза или этерификации получить соответствующие сложные эфиры, например слоичные этиловые эфиры 4-(3-пирролИН-1-ил) и 4-(1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)фенил - уксусных кислот (ИК-спектр поглощения: характерные полосы при 5,86 и 6,08 мкм). Пример 2. К раствору, приготозленному из 25,1 г й(,/-а- 3-хлор-4-(3-:пирролин-1-ил)-фенил -.пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляли при леремешивании 17,1 г rf-a - (1 - нафтил) - этила.мина. Реакционную смесь упаривают при пониженном .давлении, а остаток после упаривания 7 раз перекристаллизоБЫвают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной соли, имеющей т. пл. 133-135°, промывают эфиром в минимальном (Количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия. С помощью соляной кислоты доводят значение рН раствора до 5,5 и экстрагируют эфиром. Органический э,кстра,кт высушивают, отфильтровывают и упаривают. Получают й(-а- 3-хло.р-4-(3-П11рролин - 1 - ил) - фенил - лропионгхвую кислоты: а д 34,8° (этиловый спирт). Пример 3. Смесь, состоящую из 5 г а- 3-хлор-4-(3-пирролин - 1-ил) - фенил - пропионовой КИСЛОТЫ, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 мл безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при .перемешиванпи и температуре от -5 до 0° раствором трифторна.дуксусной кислоты, получен и ы.м из 2,1 мл 90%-ной водной перекиси водорода и 12,6 мл а.нгидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы .высушивают, отфильтровывают и концентрируют. Получают Ы-окись а- 3-хлор-4-(3-;пирролин-1-ил)-фенил пролионовой кислоты формулы ен- о-он .которая имеет т. пл. 140-142°. Пример 4. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4 - (3-пирролин-1-ил)-фенилуксусной .кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциями При перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После этого реа1кционную смесь дополнителЕзНО перемешивают в течение 2 час 30 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прикапывают раствор 6,8 г йодистого .метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 час при .комнатной температуре, а затем упаривают при понил енном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир (3-пирролин-1-ил) -фенил -проиионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси .калия, и полученную смесь .нагревали в течение 2 час на паро.вой бане. Затем смесь охлаждают, доводят рН до 5 посредством прибавления соляной кислоты и экстрагируют диэтило.вым эфиром. Органический э.кстракт высушивают и кон-центрируют, концентрат разбавляют .петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся при этом осадок. Получают а{4-(3пирролип-1-ил) - фенил -иропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл. 197-199. Пример 5. Суспенз1ио 4,37 г а- 3-хлор4-(3-пирролин-1-11л)-фенил - прспионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с прика-пыванием 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия. Реакционная смесь имеет значение рН 12,5. Полученный раствор упаривают .при 0,8 мм рт. ст., а остаток после упарива.пия растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нераствори.мой фракции, и фильтрат уиаривают. Осадок, выделившийся при охлаж.депии и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 час при 90° 0,8 мм рт. ст. Получают иатриевую соль с .- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил - пропионовой кислоты с т. пл. 207-210° С. Предмет изобретения Способ получения ее - (аминофенил) - алифатических производных карбоновых кислот общей формулы ai где R представляет собой функционально измененную .в некоторых случаях карбоксильную групау; RI - атол водорода или иизший алкильный или циклопропильный остаток: R-2 - во.дорода, атом галогена или трифторметильный остаток и группировка: - 5- 6-членный 3-алкениленаминоостаток, или их солей, или их К-окисей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где YI представляет собой аммониевую группу или свободную или реакционноспособ.ную функционально измененную оксигруппу, подвергают взаи:.1одействию с цианидом щелочного металла, например калия или натрия, с последующим .выделением целевого продукта в свободном виде пли переведением
его ,в соль пли N-окись известными способами, или разделеиием иа отдельные изомеры полученной изомерной смеси.
Приоритет по лризнакам:
от 18.03.69
R - йчарбоксильная прупна, карбометоксиили карбоэтоксигруппа;
R - водород, низшая алкил- пли циклопропилгрунпа;
- водород, галоген или трифторметплгруппа;
А W - адкениламиноостатак;
X - амидогруппа; от 12.09.69
R - функционально модифицированная карбоксильная группа;
рацематы и оптически активные изомеры.
