1
I Изобретение относится к получению но- вых производнь1х Я -(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения аминокислот общей формулы
Hi О /
-- I II №-pji(j-(5он,1
HS
где Ц - водород, низший аякил;
1 - водород, алифатический или цик-
лоалифатический углеводород; Ph - фенил;
А - низщий алкилен, низший алкени- лен, азанизший алкенилен, оксинизший алкилен, или тианизший алкилен,
заключающийся во взаимодействии соедиI нения формулы
A l -Ph-JC,
где X - группировка формулы
r(aXRJ-y
где У - щелочной металл или галогенмагниевая группа, 1 и { имеют указанные значения,
с реакционноспособным производным |угольной или муравьиной кислоты.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения 0( -(аминофенил)-алифатических, производных карбоно- вых кислот общей формулы
А К(H-R, где I - карбоксильная группа, функционально измененная в некоторых случаях; Ц - атом водорода, низший алкильный радикал или циклопропиль- ный остаток; F - атом водорода, атом галогена или трифторметильная группа; группировка А М 5-или 6-членный 3-ажениленаминный остаток. . 3-Алкениле нами иная группировка представляет собой З-пирролин-1-ильную группировку, а также может представлять собой 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридильную группировку. Под атомами галогенов подразумевают атомы фтора и, в особенности, хлора. Функционально измененные карбоксильные группы представляют собой этерифиди- рованные карбоксильные группы, в особенн сти, замещенные в некоторых низшие карбоалкбксильные группы, а также фу ционалыго-измененные карбоксильные групп в которых атом углерода замещен по крайней мере одним атомом азота, а также замещенвые в некоторых случаях, например, замещенными по мере необходимости низщими алкильными группами, низшими алки- леновыми группами, содержащими в некото рых случаях среди членов цепи гетероатом или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильные или тиокарбами Чш1е группы, кроме того, циангруппы, а также карбоксильные группы, находящиеся в виде соли, например в форме соли с металлом или аммониевой соли. Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных ашсильных радикалов могут оыть названы, например. метильный, этильный, н-пропильный, изопро пильный, н-бутильный, изобутильный, вторили трет-бутильный радикалы. Замещенные низщие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксилып-ле или замещенные в некоторых сдучаях преимущественно третич№1е аминогруппы, причем подобные заместители пре)1муществен- ным образом отделены от связывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода. Низщие алкоксильные группировки содержат в своем составе преимущественны образом до 4 атомов углерода и могут представлять собой, например, метоК:С1апь- ные, этоксильные, н-гфопоксильные, иоопропоксильные или н-бутоксильные группировки. ЗамещенЕ ые в некоторых случаях амино группы содержат в своем составе, например, низшие алкипьные, низшие алкиленоБые низшйё оксаалкиленовые или низшие азалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой , -например , тарие низшие алкил-, аминные или низшие диалкиламинные группировки , как метиламинодиметиламино-, этиламино- диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пирролидиновые или пиперидиновые группы, морфолиновые или пиперазиновые группы,- замешенные в некоторых случаях в положении 4, например, низшим алкильным остатком. Указанные и замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут образовать также азотистый компонент амидной или тиоамидной группировки. Предлагаемый способ получения соединений общей формулы JC заключается в том, что соединения формулы где X - ацетильная группа;1 обрабатывают серой в присутствии аммиака или первичного или вторичного амина. Как вторичный амин употребляют мор- фолин и преимушественн1 1М образом работают в присутствии таких кислот, как органические сульфоновые кислоты, например р-толуолсульфоновая кислота. Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в условиях кислой или щелочной среды, например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или . гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу или трансаминированию, а-,кроме того, в результате обработки окись.ю ртути-11 и низшими алкилгалоге нидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы. Полученные соединения с помощью известных способов могут быть переведены одно в другое. Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицируюших средств, как сильные кислоты, например, хлористоводородная, серная или р-толуолсульфоновая кислота, а также дицикло.гексилкарбодиимид, или в присутствии ди-j .азосоединений, а после обработки такими галогенирующими средствами, как тионио- галогенидами, например хлористым тионидом, или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами фосфора или оксихлоридом фосфора. Полу- ; чевные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислот. Полученные сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных кислот, например, в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных, металлов,, или могут |быть переэтерифицированы в результате об работки сложных эфиров спиртами и в присутствии таких кислотных или щелочных средств как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкоголиты щелочных металлов. Благодаря обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды. Полученные галогенангидриды кислот по .; средством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно, в амиды, а полученные со ли металлов кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например, хлоридами, или бромидами, или такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низщие алкилхлорсульфнты, равным образом могут быть переведены в сложные эфиры. Полученные соли металлов кислот при обработке, например, такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихло ристый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности, оксихлорид фосфора, способны давать соответствующие галоген ангидриды кислот, в то время как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, га.логениды фосфора или оксигалогениды фос фора, могут образовываться амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в час ности тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например, в результате их обработки пентасульфидом. фосфора. Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, например, посредством их обработки концент рированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись вод рода. Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в котррых группировка R пред ставляет собой атом водорода, могут металлизироваться в С( -положении относительно функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступить в реакцию с рёакционноспособнымй сложными эфйрами, полученными из спиртов формулы f -ОН. Полученные соединения, в которых остаток R представляет собой атом водорода, например, при их взаимодействии с галоге- нами, в частности хлором, преимущественно в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа-Ш, алюминия, сурьмы-И| или олова-1 У, или галогекирующих средств, Например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогенида, как нитро- зилхлорид, или N -галогенимида, например JM -хлоримида, в частности М -хлорсукцинимида или М -хлорфталимида, способны галогенироваться в положении 3, в частности хлорироваться в это положение. Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли известными способами, например в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразующими средствами, как ммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных ме-- I таллов или углекислые и дв углекисльго соли щелочных 1Г щелочноземельных, металлов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединения, .могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой, например, до достижения необходимого значения рН. Полученные соединения основного типа, например, благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кисло-J тами или соответствующими анионообмен- никами и благодаря выделению образовавщейся соли, могут быть переведены в кислотно-аддитивные соли. Последние могут быть превращены в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиаком или гидроксиионообменниками. Они представляют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлор истоводородная кислота, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или перхлорная кислота, или с такил(1и органи- .ческими кислотами, в частности, карбоно- 1выми или сульфоновыми кислотами, как
7 муравьиная, уксусная, пррпионовая, янтарная, гяиколевая, молочная, яблочная, винная лимонная, аскорбиновая, малеиновая, .гидроксималеиновая, пировиноградная, фенил уксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая, а также мет.-.нсульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая, 4-толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислоты. Указанные или другие соли, например пикраты, могут быть использованы также для идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси,а из выделенных солей вновь мо гут быть получены свободные соединения, но уже в более чистом виде. N -окиси могут быть получены известными способами,, например в результате взаимодействия с перекисью водорода или такими неорганическими или органическими надкислотами и, в частности, карбон выми надкислотами, как надуксусная трифто надуксусная или надбензойная кислота. Полученные в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами, например при осуществлении фракционированной перегонки или кристаллизации и/или с по мошью хроматографии. Рацемические продукты могут быть разделены на оптически антиподы, например, посредством приготов ления и последующего разделения, в частности, с помощью фракционной кристаллиза ции смеси диастереоизомер«ых солей, например с d -М1ЛИ С -винной кислотой или d - 0( -фенилэтиланом, d - Of -(1-нафтил -этиламином или 1 -цинхонидином, причем в желаемых случаях антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояни Уксэзанные реакции могут быть осущест лены известными способами, например, в отсутствии или в прису1х;твии разбавляющи средств, преимущественным образом в присутствии таких разбавителей, которые веду себя инертно по отношению к реакционным компонентам и способны их растворять. В необходимых случаях реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средст в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/или при повыщенном давлении I Пример 1. Смесь из 40г4-(38-пирролин-1-ил)-ацетофенона, 20О мл морфолина, 9 г серы и 2,5 г р-толуолсульфокислоты нагревают в течение 16 час с обратным холодильником и выпаривают под пониженным давлением. Остаток, содержаЕщй тиоамид 4-(3-Ш1рролин-1-ил)-фенилуксус ной кис лоты растворяют в 100 мл этанола, смесь фильтруют, на фильтрат воздействуют 100 мл 8%-ного этанольного раствора гидроокиси калия и нагревают в течение 4 час с обратным холодильником, затем выпаривают. Остаток растворяют в 100 мл воды, раствор промывают диэтиловым эфиром и значение рН устанавлива-ется при помощи соляной кислоты на 5,5. : Экстрагируют диэтиловым эфиром; органический экстракт пpo tывaют водой, сущат и выпаривают. Остаток перекристаллизовы- . вают из толуола. Таким образом , полу чают 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусную кислоту с т. пл. 162-165°С. Путем воздействия хлорводородным газом на этаноловый раствор 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты получают этиловый сложный эфир 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты в виде гидро- хлорида. Исходный материал получают следующим образом. I Смесь из 15,5 г 4-хлорацетофеноиа, I 13,8 г 3-пирролина и 60 мл диметилсульфоксида нагревают в течение 36 час на паровой ванне и затем выливают на лед. Твердый материал отфильтровывают. остаток на фильтре растворяют в диэтиловом эфире, высушивают и выпаривают.-J Таким образом получают 4-(3-пирро- лин-1-ил)-ацетофенон, который подвергают дальнейшей обработке без чистки. Аналогичным способом получают при выборе соответствующих исходных материалов следующие соединения: 0( - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил1j-пропионовая кислота с т. пл. 94-96 С после перекристаллизации из смеси бензола и гексана: 0( - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-)енил -масляная кислота с т. пл. 1ОЗ-10б С / после перекристаллизации из гексана; Ц. - 3-хл6р-4-(3-пирролин-1-ил)-фешл - С -циклопропил-уксусная кислота с т. пл. 152-156 после кристаллизации из диэтилового эфира; 4-( 1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)-фенилуксусная кислота,соответствующий этиловый сложный эфир 4-( 1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)-41енилуксусной кислоты об|наруживают в инфракрасном абсорбционном I |спектре при 5,86 и 6,08 мкм характерные полосы; 0( (3-пирролин-4-ил)-фeнилJ-пропи новая кислота с т. дл. 187-199° после п рекристаллизациии из этанола. Пример 2. К раствору, приготовленному из25,1г d.i -(X - з-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере i, и 450 мл эфира, хфи бавляют 1фк перемешивании 17,1 rj-flf-(1-нафтил)-этиламина. Реакционную смес упаривали при пониженном давлении, а ос- таток после упаривания семь раз перекри- сталлизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной соли, имеющей т. пл. 133-135 , в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидр окиси натрия промывают эфиром. С по;ющь соляной кислоты рН раствора доводят до 5,5 и затем производят экстрагирование эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате получают d-С(- 3-xлop-4-(3-пиppoяин-l-ил)-феш1л -пропионовую кисло ту; frfl 32,8° (этиловый спирт). Пример 3. Смесь, состоящую из 5 г ( - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенилТ-пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтаиа и 42,6 г безводного динатрийфосфата,обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и температуре от -5 до 0° раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл. 90%-ной водной перекиси водорода, 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 часа к реакцион ной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экст рагируют хлористым метиленом. Объединен ные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате получают AJ -окись Of - з-хлор -4-(Зпирролин-1-ил)-фенил1-прош10новой кислоты, соответствующую формуле V т. пл. кислоты 140-142°С. Пример 4. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты,100 мл диметилэтилформамида и 1ОО мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После этого рекционную смесь дополнительно перемеши- ают в течение 2-2,15 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 2О мин прикапывают раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый. эфир 0( (3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 1О%-ного водного раствора гидро- окиси калия. Полученную смесь нагревают I в течение 2 час на паровой бане. Затем охлаждают, доводят рН до 5 посредством прибавления соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и выделившийся при этом осадок отфильтровывают. В результате получают Q (3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл. 197-199°С. Пример 5. Суспензию 4,37 г О - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты в 30 мл ьоцы I смешивают до полного растворения с 5О%-ным водным раствором гидроокиси натрия, который прикапывают. По окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет рН 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции, а фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 час при 90° в вакууме 0,8 мм рт. ст. В результате получают натриевую соль 0( - 3-хлор-4-(3-пирро;шн 1)-фенил -пропионовой кислоты с т. пл. 207-2100с. Предмет изобретения : 1. Способ получения G( -(аминофенил) - -алифатических производных карбоновь.х кислот общей формулы R, /
