Способ получения 6-аминометилпиримидо /4,5-в/ /1,4/ тиазинов Советский патент 1979 года по МПК C07D513/04 

Изобретение касается способа получения новых производных пиримидо 4,5-Ь. 1,4 тиазина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности . , Способ получения указанных производных не известен, описана только реакция 5-амино-6-меркаптопиримидинов с сз1-галогеннитрилами, которая приводит к получению других производных - 6-аминопиримидо 4,,4 тиазинов. Кроме того, известные методы введения в гетеро- . ароматические соединения групп CHjCl, СН,ОН, CH2N(A1K)2 и СНО реакциями хлорметилирования, оксиметилирования, .Манника, Вильсмеера и другими не приемлемы для получения 6-аминометилпиримидо- 4,,4 тиазинов, так как пиримидотиазины не вступают в реакции электрофильного замещения. гд щ н чл де а со в ми I 9 Д, к сн NC V к. .Д J е R - водород или аминогруппа; R - низший алкил, амино- или диалкиламиногруппа; Rj- водород, алкил, или и RJсовместно с примыкаюм атомом азота образуют, незамещене или замещенное пяти- илй шестиенное кольцо, которое может соржать второй гетероатом, например, от, кислород или серу. Предлагаемый способ получения единения формулы 1 заключаемся том, что 5-амино-6-меркаптопиридин общей формулы П А™ ВИИ основания и полученный 6-хлорметилпиримидо 4,,4 тиазин общей формулы III где R и R имеют указанные значения, обрабатывают амином общей формулы 1У где К имеют указанные значения, с последующим выделением целевого соединения известными приемами. При взаимодействии 5-амино-б-меркаптопиримидинов формулы И с 1,3-дигалогенацетоном в качестве основания используют преимущественно спиртовую щелочь. Промежуточно образующиеся 6-хлорметилпиримидо 4,,4 тиазины формулы 111 выд ляют обычными приемами после проведения реакции и после очистки испол зуют на следующей стадии. Соединения формулы 1 получают следующим образом. Продукт реакции, полученный из соединения И и диагалогенацетона, промывают водой, высу . шивают, растворяют в диоксане и обр батывают соответствующим амином фор мулы 1У. Пример 1. Получение 4-амин -6-хлорметилпиримидо 4,, зина.. Краствору 1 г (0;007 моль) 4,5-диамино-6-меркаптопиримидина в 10 4%-ного раствора (0,007 моль) КОН в метаноле прибавляют раствор 0,9 г (0,007 моль) 1,3-дихлорацетона в 10 мл метанола. После 1,5 ч перемеш вания при le-ZO C выделившийся осад КС1 отфильтровывают, фильтрат упари вают досуха, остаток промывают водо и высушивают. Получают 0,9 г (60,0%) светлокоричневого кристаллического вещества с температуройразложения 1бО° (из метанола) . , , ИК-спектр: 3310 см, 3430 см (NHj). Найдено, %: С 39,3б;н 3,26; Ы 26,27; S 14,81; CI 16,43. : СтНтК48С1. Вычислено, %: с 39,16; Н 3,29; И 26,10; S 14,94; CI 16,51. Пример 2, Получение 4-диг метиламино-6-хлорметилпиримидо 4,5- 1,4 тиазина. К раствору 1 г (0,004 моль) 4-диметиламино-5-амино-6- меркаптЬпиримидина.в 6 мл 4%-ного раствора (0,004 моль) КОН в метаноле лрибав ляют раствор.О,f г (0,004 моль) 1, -дихлорацетона в 10 мл метанола.По е 2 ч перемешивания при 18-20 С выДелившййся осадок КС1 отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают. Получают 1,06 г (74,5%) желтого кристаллического вещества с т.пл. 150 С (из метанола). Найдено, %: С 44,69; Н 4,56; N 22,94. СдН N4,301. Вычислено, %: .С 44,53; Н 4,57; N 23,09. Пример 3. Получение 2-амино-4-метил-6-хлормехилпиримидо 4,5-Ь 1,4 тиазина. К раствору 2 г (0,0128 моль) 2,5-диамино-4-метил-6-меркаптопиримидина в 30 мл воды, содержащей 0,81 г (0,0142 моль) КОН, прибавляют при 18-20°С раствор 1,6 г (0,0126 моль) 1,3-дихлорацетона в 20 мл хлороформа. Реакционную смесь энергично перемешивают 1 ч при этой температуре, отфильтровывают выделившийся осадок, промывают водой и высушивают на воздухе . , Получают 2 г (68%) желтых .кристаллов с т.пл. 300°0 (из этанола). Найдено, %: О 41,85- Н 3, 9; 01 14,74; N 24,37; S 13,77. CgH, . Вычислено, %: О 42,02; Н 3,98; 01 15,5;. N 24,48; S 14,02. Пример 4. Получение 4-амино-6-морфолинометилпиримид6 4,,4 тиазина. К раствору 0,5 г (0,0023 моль) 4-амино-6-хлорметил-пиримидо 4,5-Ь 1,4 тиазина в 50 мл диоксана прибавляют при перемешивании раствор 0,6 г (0,0069 моль) морфолина в 5 мл диоксана и оставляют на сутки при 18-20°С. Отфильтровывают выделившийся осадок хлоргидрата морфолина, фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают. Получают 0,27 г (43,9%) светлокоричневых кристаллов с т.пл. 140142°0 (из циклогексана. . ИК-спектр: 3320 см . 3440 см (NHj) . . Найдено, %: О 49,72; Н 5,66; N 26,53; S 1.2,23. С H yNjSO. Вычислено, %: О 49,78; Н 5,70; N 26,40; S 12,09. Пример 5. Получение 4-амино-6-пиперидинометилпиримидо 4,5-Ь 1,4 тиазина. К раствору 0,5 г (0,0023 моль) 4-амино-6-хлорметилпиримидо 4,5-Ь If 4 тиазина в 50 мл диоксана прибавляют раствор 0,6 г (0,007 моль) пиперидина в 5 мл диоксана при перемешивании и оставляют на сутки при 18-20о. От 1ильтровывают вьвделивш.ийся осадок хлоргидрата пиперидина.

фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой- и высушивают.

Получают 0,32 г (52,4%) желтого кристаллического BeiiiecTBa с т.пл. (из циклогексана.

ИК-спектр: 3290 см, 3420 см -NH

Найдено, %: С 54,35; Н 6,49; .N 26,84; S 12,15.

С12 17%Вычислено, %: с 54,72; Н 6,51;

N 26,60; S 12,18.

Пример 6, Получение 4-диметиламино-6-морфолинометилпиримидо4,5-Ь 1,4 тиазина.

К раствору 0,5 г (0,002 моль) 4-диметиламино-6-хлорметилпиримидо 4,,4 тиазина в 50 мл диоксана прибавляют при перемешивании раствор 0,6 г (0,0069 моль) морфолина в 5 мл диоксана и оставляют на сутки при 18-20°С. Отфильтровываки выделившийся осадок хлоргидрата Морфолина, 4ильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают.

Получают 0,50 г (78,1%) светложелтых кристаллов с т.пл. 146-147°С (из циклогексана).

Найдено, %: С 53,-34; Н 6,48; N 23,82; S 11,10.

С„ NjSO.

Вычислено, %: С 53,21; Н 6,53; N 23,88; S 10,93.

Пример. Получение 4-диметиламино-6-пиперидинометилпиримидо4,,4 тиазина..

А. К раствору 0,5 г (0,002 моль) 4-диметиламино-6-хлорметилпиримидо

,4,,4 тиазина в 50 мл диоксана прибавляют раствор 0,6 г (0,007 моль пиперидина при перемешивании и оставляют на сутки при 18-20°С, отфильтровывают выделившийся осадок хлоргид.рата пиперидина, фильтрат упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают.

Получают 0,54 г (90,4%) светложелтого кристаллического вещества с т.пл. 180-l8lc (из циклогексана).

Б, К раствору 1 г (0,0011 моль) 4-диметиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина 3 6 мл 4%-ного раствора (0,004 моль) ИЭН в метаноле прибавляют раствор 0,6 г (0,004 моль) 1,3-дихлорацетона в 10 мл метанола. После 2 ч перемешивания при 18-20°С раствор упаривают досуха, остаток промывают водой, высушивают, растворяют в 100 мл диоксана, к полученному раствору при перемешивании добавляют 1,2 г (0,014 моль) пиридина и оставляют на сутки при 1820°С. Упаривают досуха, остаток промывают водой и высушивают.

Получают 2,35 г (98,6%) светложелтого кристаллического вещества. с т.пл. 180-l8l-C (из циклогексана).

Найдено, %: С 57,50; Н 7,29; N 24,11; S 10,99.

.Hi,%S.

Вычислено, %: С 57,69; Н 7,26; N 24,04; S 11,01.

5 Пример 8. Получение 2-амино-4-метил-6-пиперидинометилпиримидо 4,,4 тиазина.

К раствору 0,5 г (0,002 моль) 2-амино-4-метил-6-хлорметилпири0 ,,4 тиазина в 30 мл диоксана добавляют при 30-40с 0,38 г (0,004 моль) пиперидина. Реакционную смесь охлаждают до 18-20°С и оставляют стоять при этой температуре е В течение 3 сут. Выделившийся

хлоргидрат пиперидина отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха,, остаток обрабатывают 20 мп -воды, нерастворившееся вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

0

Получают 0,4 (65%) продукта желтые кристаллы с т.пл. 144-146 С (из этанола).

Найдено, %: С 56,43; Н 7,16; N 24,89; S 11,33. C.H.gKVS.

Вычислено, %: С 56,08; Н 7,24; о N 25,16; S 11,52.

П р и м е f 9. Получение 2-амино4-метил-6-морфолинометилпиримидо4,,4 тиазина.

Получают по примеру 8 из 0,5 г (0,002 моль) 2-амино-4-метил-6-хлирметилпиримидо 4,,4 тиазина и 0,39 г (0,004 моль)морфолина. Выход 0,5 г (82%) .

Желтые кристаллы с т.пл. 152154с (из бензола) .

Найдено, %:С51,68;Н6,21; N 25,19; S 11,25. C,,.

Вычислено, %: С 51,59; Н 6,13, N 25,07; S 11,48.

Пример 10. Получение 2-амино-4-метил-6-пирролидинометилпиримидо 4,,4 тиазина.

Получают по примеру 9 из 0,5 г (0,002 моль) 2-амино-4-метил-6-хлорметилпиримидо 4,,4 тиазина и 0,32 г (0,004 моль) пирролидина..

Выход 0,4 г (69%) .

Желтые кристаллы с т.пл. 147-148°С (из толуола).

Найдено,%:. С 54,73; Н 6,74; S 12,26.

C,H,,,.

Вычислено, %: С 54,72; Н 6,50; S 12,17.

Пример 11. Получение 2-амино-4-метил-6-дипропиламинометилпирими60 ,,4 тиазина.

Получают по примерам 8 и 9 с той разницей, что сухой остаток после упаривания экстрагируют кипящим бензолом, экстракт пропускают через

65 колонку с А12Оз, элюат упаривают досуха, полученное вешество перекристаллизовывают из метанола. Выход 40%, т.пл. 118-120с (из метанола). Найдено, %: С 57,25; Н 8,12; N 23,64; S 10, 69. . Вычислено, %: С 57,30; Н 7,90; N 23,87; S 10,93. Формула изобретения 1. Способ получения 6-аминомети пиримидо 4,,4 тиазинов общ формулы Лч™ . где R г водород или аминогруппа R - низкий алкил, амино- или длалкиламиногруппа; R водород, ал кил, или Rj и R 5, совместно с примыкающим атомо азота образуют незамещенное или за мещенное пяти- или шестичленное ко которое может содержать второй гетероатом, например азот, кислоро или серу, отличающийся что 5-амино-6-меркаптопиримиобщей формулы RI где Ни R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 1,3-дигалогенацетоном, например с 1,3-дихлорацетоном, в среде растворителя, например спирта, в присутствии основания и полученный б-хлорметилпиримидо 4,,4 тиазин общей формулы , в А f TVT $ где R И R имеют указанные значения, обрабатывают амином общей формулы Н-1Т где R 3 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого соединения известными приемами. 2. Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроокиси щелочных метсшлов, например едкий калий.