Производные 6Н-7,8-дигидропиримидо [4,5-B] [1,4]бензтиазина и способ их получения Советский патент 1993 года по МПК C07D513/04 

Предлагается синтез новой системы производных 6Н-7,8-дигидропиримидо 4,5bjl .4 бензтиазииа. Эти соединения относятся к классу трициклических систем. Как среди фентиазинов, так и среди их диазааналогов найдено большое количество биологических активных веществ, некоторые из них вошли в медицинскую практику. Известно также, что 4-пиперазинилзамеще Нные 9оксо-6;7.8,9-тетрагидррпиримидр 4.5-Ь11,4 беизтиазина проявляют противоопухолевое действие, а также йнгибирующее действие по отношению к дигидрофолатредуктазе.

Из ближайших аналогов известны производные 5Н-6.7,8,9Тетрагидропиримидо{4,5-Ь11,4 бензтиазина общей формулы А

«---:. ;- :

где R означает атом хлора, метокси-диметиламиногруппу.

Известен способ получения 5Н-й,7Л,9тетрагидропиримидо 4,,4 бенэитиазииов общей формулы А, заключающийся в том, что 5-амино-5-меркаптопиримидин вводят во взаимодействие с 2-бромдимедоном в присутствии зквимолярных количеств гидроокиси щелочного металла в среде органического растворителя, преимущественно спирта, при комнатной температуре. Реакция идет по следующей Схеме: NH, -VsH целью изобретений являются производные новой гетероциклической системы, которые могут представлять интерес в качестве биологически активных соединений, и разработка способа их получения. Поставленная цель достигается описываемыми производными - 6Н-7,8-дигидропи|зимидо 4;5-ЬН1,4 бензитиазина общей формулы .СНз СНз где R - атом хлора, метокси-. диметипаминогруппа.

R - атом водорода, фенил, бензил, пбромфенил, п-хлорфенил.

Способ получения указанный соединений заключается в том, что 5-амино-6-меркалтопиримидин общей формулы 2

т М

NH2

JC SH

N

где R -атом хлора, метокси, диметиламиног руппа,

подвергают взаимодействию с соответствующими 3-аммнопроизводными 2-бром-6,5диметилциклогёксен-2-она общей формулы

СНз

Vtc

вЛ СН,

NHR U

где RV атом водорода, фенил, бензил, п25 бромфенил и п-хлорфенил,

в среде органического полярного растворителя при кипячении Промежуточно образующийся соответствующий бромгидрат (соединение 4) обрабатывают едкой щелочью, используемой предпочтительно в виде 2 н. водного раствора. Целевые продуты выделяют известными методами. Схема описываемого способа; , 0. ( вн , . «,) ,, NHR (П Для перевода бромгидратов в основание, щелочь применяют как в зквимолярных. так и избыточных количествах. В качестве полярного растворителя используют предпочтительно метанол, зтанол. Новизна системы бН-7.8-дигидропиримидо 4.5-Ь11,4 бензтиазина состоит в том, что она содержит эндоциклические двойные связи и в положениях 5-5а и 9а-9 молекулы, в то время как представители системы А содержат эндоциклическую связь только 8 положении 5а-9а. Вследствие этого в системе 1 возникло новое сочетание известных типов связей . С-С. в отличие от комбинации связей N-C : . С-С в системе А. Структура соединений общей формулы 1 подтверждена как спектральными данными, так и данными элементного анализа. Для 6Н-7,8-дигидропиримидо 4,5Ь11.4)бензтиазинов общей формулы 1, содержащих первичную или вторичную аминогруппу, возможно существование в двух таутомерных формах соединений I и la: СНяа СНз WF (П NHR , NR В ИК-спектре соединения 1, содержащего незамещенную аминогруппу в 9-ом положении молекулы, наблюдаются валентные и деформационные полосы поглощения, характерные для первичной аминогруппы (3360, 3460,1640 см ), В ИК-. спектрах 9-ариламино- и 9-бензиламино6Н-7,8-дигидропиримид(4,5-Ь11,4 бекзтиазинов наблюдается полоса валентных колет баний вторичной аминогруппы в области 3200-3400 см и интенсивная полоса в области и C-N - связей (1600-1580 см). В спектрах ПМР заявляемых соединеНИИ наблюдается один набор сигналов, что указывает на существование их только в одной из форм (I или la). Характерным для спектров заявляемых соединений является значительное уширение сигналов (2,0 м.д. 2,1 м.д.) протонов СН2-группы. находящихся в 8-ом положении молекулы рядом с КГ-содержащим заместителем. Значительно уширены сигналы (4,7 м.д.) протонов СН2группы бензильного остатка, а также сигналы (6,6 м.д. - 6.9 м.д.) о-протонов бензольного ядра, находящихся в непосредственном близости от атома азота. Такое уширение сигналов можно отнести за счет влияния протона NH-группы, находящейся в 9-ом положении молекулы. Таким образом, данные ИК- и ПМРспектроскопии указывают на то, что заявляемые соединения имеют структуру 1. т,е. 6Н-7.8-дигидропиримидо{4.5-Ь11,4 бензти азинов. Соединения I - твердые кристаллические, вещества красного или оранжевого цвета, растворимые в метиловом и зтиловом спиртах, нерастворимые в водных растворах едких щелбчей, образуют устойчивые соли с минеральными кислотами, имеют температуру плавления в пределах 145220 С, устойчивы йа воздухе. Пример 1.4-Метокси-7,7-диметил-9фениламино-бН-7,8-дигидропиримидо 4,5Ь11,4 бензтиазин. Суспензию 1 г (6,4 ммоль) 4-мегокси- 5амино-6-меркаптопиримидина и 1,87 г(6,4 г ммоль) 2-бром-ЗгФенил-5,5-диметилциклогексен-2-он0 в 30 мл этанола кипятят при перемешивании в течение.2 ч. Реакционную массу упаривают досуха, остаток растирают с 20 мл 2 н. водного раствора едкого натра, фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 1,8 г (80%) 4-мётокси7,7-ди метил-9-фенил-6Н-7,8-дигидропиримидо 4,5-Ь11,4 бензтиазина в виде кристаллов оранжевого цвета, т.пл. 176-178 С (из циклогексана). Найдено, %: С 64,40,- Н 5,70; N15,86; S 9,04. Ct9H2oN40S Вычислено, %: С 64.74; Н 5.72; N 59,10. . ИК-спектр,у см 3400. ПМР-спектр, дм.д.: 2.1:3,8; 7,9. В условиях, аналогичных пример/1, исходя из 1 г (6,4 ммоль) 4-метокси-5-амино-6меркаптопирймидина и 2,1 г (6,4 ммоль) 2-бром-3-(4-хлорфениламино ;5.5-диметилциклогексена-2гона получают 1,6 г (64%) 4метокси-7,7-диметил-9Ч4-хлорфениламино)-6Н-7,8- дигидропиримидо 4,,4 бензтиазина в виде кристаллов светлооранжевого цвета, т.пл. 212-214С (из метанола). Найдено. %: С 58.88; Н 4,84,- N 14,63; S 8,55; С19,12, CigHigCINnOS Вычислено,%: С 58,98; Н 4,95; N 14,48; SB,30;CI9,16, ИК-спектр, V, с м 3360, ПМР-спектр . 5 , М.Д.: 2,0; 3,9; 7,9. В условиях, аналогичных примеру 1, исходя из 0,5 г (3,1 ммоль) 4-хлор-5-амино-6меркаптопиримидина и 0,65 г (3,1 ммоль) 2-бром-3-амино-5.5-диметилциклогексен-2она получают 0,7 г(80%)4-хлор-7,7-диметил9-амино-6Н-7,8-дигидропиримидо 4,5-Ь 1.41бензтиазина в виде мелкокристаллического порошка коричневого цвета, т.пл. 220-222°С (смесь метанол-вода). Найдено, %: С 51,36; Н 4.54; N19,89; 511.47;СП2.78 C 2Ht2CJN4S Вычислено, %: С 51,32; Н 4,66; N 19,95; S11,12;CM2,62.

ИК-спектр, V 5300,1680.

Л р и м е р 2. 4-Диметиламино-7,7-димeтил-9(4-бpoмфeнилвминo 6H-7,8-диrидропиримидоС4.$-Ь11,4(внзтиазнн.

Раствор 0,5 г (2,9 ммояь) 4-диметиламино-5-8 но-6-меркаптопиримидина и 1.1 Т (2.9 ммоль) 2.-6ром-3-(4-бромфениламино}5.5--д 4етилцикт)ге1 :сен-2-она Ё кипящем этаwone (30 .мк) перемешивают 3 . К осадку прибавляют tS мл 2 н. водного раствор едкого натра, фипьтруют. промывают водой и сушат.

Получают 1 г(77%)4-диметиламино-7.7де «в«1Я-9- 4-(мфениламиноНИ 78- диг |Дропиримидо(4.5-Ъ11,4 6еязтиазина в |фисталлов оранжевого цъкгв, т.пл. 152-1 °С (из гексанагбензола).

Найдено, %: С 53,97: Н 5.09: N 15,75.

CaoHizaBitfsS Вычислено, %. С 51,05: Н 4.99: N 15,76.

ИК-спектр, V см 3130.

Пример 3.4-Хлор-7,7-диметил-9-бензияамино-6Н-7,8-дигидрО11иримидо 4,5Ы1,41бензтидзин.

Раствор OS г (3,1 ммоль 4-хлор-5-амино-б-меркаптопиримидина и 0,95 г (3,1 ммоль)2- ом3-бензиламина-5,5-диметилцик1Югексен-2-она в кипящем этаноле рО мл) перемешивают 1.5 ч. Растворитель отгоняют, к остатку добаюляют 15мл 2 н. водного pakTBOpa едкого натра в30 мл метанола. Раствор упаривают до н ебольшого объема ( Ю мл).фильтруют осадок, промывают водой и сушат.

Получают 0,6 г (52%) 4-хлор-7.7-диметиА9-6ензиламино-6Н-7,8-дигидропирами д(4.5-Ь(1,4 бензтиазина в виде кристаллов желтого цвета, т.пл. 145-148 С (из метанола).

Найдено, %: С 61,34: Н5,14: N14,67; 88,87.09,60..

CieHigClN S

Вычислено, %: С 61,52:Н 5,16: N 15.10: S 8.64;.а 9,55.

Й1 -спектр, f см, 3340.

Пример 4.4-Метокси-7,7-диметил-9амино 6Н-7;В-дигидропиримидс 4,5-Ь11.4 бензтийзин. ..

Смесь 0,8 г (5,1 ммояь) 4-метокси-5-амино б-меркаптопиримидина и 1,1 г (5.1 мйопь) 2-бром-8-амино-5,5-диметилцикпогексён-2-она в 30 мл этанола кипятят при перемешивании в течение 4 ч. растворитель упаривают досуха, остаток обрабатывают ацетоном (30 мл) и фильтруют.

Получают 1,4 г (78%) 4-метокси-7.7-диметил-9-амино-6Н-7,8-дигидропиримидо |4,.4 бензтиазина бромгидрата в виде к исталлов ярко-красного цвета, т.пл 294250 С (из метанола).

Найдено. %: С 43,82: Н 4,95: Вг 22,18: N15,68:59,30.

Ci3Ht7BrN40S

Вычислено, %: С 43,70: Н 4,79: Вг 22.36: N15,68:58,97.

ИК-спектр. V, см 1670,3140.

1г(2,8 ммоль) полученного соединения растирают с 20 мл водного раствора едкого натра, фильтруют, промывают водой и сушат в 15-20 мм рт.ст. при в течение 4 ч.

Получают 4-метокси-7,7-диметил-9-аминОг6Н-7,8-дигид| опири «Идо Н,5-Ь11.4 бензтиазин с количественным выходом в виде кристаллов оранжево-красного цвета, т.пл. 198-220°С(из метанола).

Найдено, %: С 56,61: Н 5,99

Ct3HieN405

Вычислено, %: С 56.50; Н 5,84,

ЙК-спектр. V, см: 1670.3300,3140.

В условиях, аналогичных примеру 4, из 1 г (6.4 ммоль) 4-метокси-5-амино-6-|ййгркаптопиримидина и 1.96 г (6.4 ммоль) 2-бром-Збензиламино-5.5-диметилииклогексен-2она получают 2,3 г (80) 4-метокси-7,7-диметил-9-бензиламино-6Н7,8-дигидропири мидо 4.5-Ь11.4 бензтиазина бромгидрата в виде кристаллов красного цвета, т.пл. 276278 0 (из смеси этанол-серный эфир).

Найдено, %: Вг 18,21: N 12,49: S 7,36

СзоНазВгМлОЗ

Вычислено. %: Вг 17,86: N 12,52:87,17,

ИК-спектр. V. см: 3400.

ПМр-спёктр. б. м.д,: 2,59: 4,77.

0.25 г (0,4 ммоль) полученного соединения растирают с 20 мл 2 н. водного раствора едкого натра, фильтруют, промывают водой и сушат.

Получают 0.1 г (7,8%) 4-метокси-7.7-диметил-9-бензиламино-6Н-7,8-дигидропиримидо{4,5-Ь}{1,4 бензтиазина в виде кристаллов красного цвета, т.пл. 142-144°С (из смеси этанол - вода).

Найдено, %: С 65,33: Н 6,05: N 15,19; S 8.79

C20H22N4OS

Вычислено, %: С 65,54: Н 6.05: N 15,29: S 8,75.

ПМР-спектр, д, М.Д.: 2.27: 4.41. (56) Bbdea С., Sitfaerg G. Recent Advauces In the Chemistry of Phenothiazlnes. Adv. Heterocycl. Chem. 1968, № 9. p.321.

Ocafor C.O. The chemistry of Azaphenothlazines. J.lnt. Sulfur. Chem. 1971. V.6. N 3. p.239.

Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.; Медицина. 1977. т.11. с.43.

Авторское свидетельство СССР ISfc430642.Kn. C07D513/04. 1971.

Ф о р м у п а и 3 о б р е t е н и я

1. Производные 6Н-7.8-дигидропиримидо 4.5-Ь11,4 бензтиазина общей формулы

СН.

NHR

где R - хлор, метокси-, диметиламиногруппа; - :

R - водород, фенил, бензил, п-хлорфе. НИЛ, п-бромфенил.

2. Способ получения производных бН7,8-дигИдропиримидо 4.5-Ь|1,4 бензтиази на общей формулы

NHR

где R - хлор, метокси-, диметиламиногруппа:

R - водород, фенил, бензил, п-хлорфенил, п-бромфенил.

отличающийся тем, что 5-амино-б-меркаптопиримидин общей формулы

SH

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим 2-бром-3-амино-5,5-диметилциклогексен-2-оном общей формулы

NHR

гдвR имеет указанные значения, в среде органического полярного растворителя при кипячении, образующийся промежуточно соответствующий бромгидрат обрабатывают едкой щелочью.

3.Способ по П.2, отличающийся тем, что в качестве о{)ганического полярного

30 растворителя используют метанол, зтаНОЛ.

4.Способ по п,2, отличающийся тем, что едкую щелочь используют в виде 2н,

.: водного раствора.