Способ получения производных 3,5-дикетопиразолидина Советский патент 1974 года по МПК C07D49/18 

1 Изобретение касается получения новых производных 3,5-дикетопиразолидина, которые по сравнению с алогичными 1.2- ; -дифенил-3,5-диоксо-4-н-бутилпиразопид№нами обладают лучшими фармакологическимиб 2 свойствами, поэтому могут найти широкое i применение, Предлагается способ получения производнь1х 3,5-дикетопиразолидина обшей формулы

где водород,галоид, нитрогруппа, ни ший алкильный или низший алкоксильный радикал; { - алкильный радикал с 1-6 атома 2 углерода; R и R . - водород, низший алкильны О т радикал, фенильная группа и замещенная бензольная группа, R и i - водород, галоид, нитрогру Оо па низший алкил, низший алкоксил, галои рованная алкильная группа или алкилиров ная аминогруппа, при условии, что J и R г.югут произвольно образовывать 5нли 6-членное гетероциклическое кольцо Bt.tecTe с соседней фенильной группой. Способ состоит в том, что фенилгидразоновое производное формулы HC-C-N-NH где {4%,R,,, is , { и R имеют указанJ- vi) Ч о о ные выше значения, подвергают взаимодействию с производным малоиовой кисло обшей 4 рмулы соон СН соон |де R имеет указанное выше значение, или его реакционноспособными проиэ BOAHbitviii, например алкйльными эфирами, 1-г1лолдангидридами, смешанными ангидридами, лучше в присутствии соответствующего реагента. Лиили|)ующими реагентами являются метилат натрия, этилат натрия, этилат калия, трет-бутилат калия, амид натрия, амид калии и т.п. Лучшими для этой реа ции являются этилат натрия и метилат начрия. Реагент применяют в стехиометр чески.к количествах и более. В качестве раст рритепя для этой реакции используют бензол, толуол, ксилол, диоксан и т.п. Растворители с низшей температурой кипения лучше заменить на растворители с более высокой температурой кипения для того, чтобы реакция прошла в более корот-, кое время. Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, лучше 8О-150°С. Пример 1. К раствору 3 г металлического натрия, растворенного в 1ОО мл этанола добавляют 15 г фенилацетальдегида фенилгидразона и раствор 17 г диэтил-намилмалоната в 150 мл ксилола. Смесь нагревают при 100°С 3 час, а зафем при 140°С при перемешивании. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду, охлаждаемую льдом и подкисляют водяной соляной кислотой. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой соединяют с органическим слоем, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток кристаллизуют из : этанола и получают )ени/ь-2-стирип-4н-амил-3,5диоксопиразолидин. с т.пл. i 41142 С. После перекристаллизации из этанола получают 13 г продукта с т.пл. 142-143° Аналогично из соответствуюших фенилацетальдегидфенилгидразоиовых производных получают следуюшие соединения: 1-Фенил-2-стири;ь-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолвдин с т.пл. 166°С 1-п-Толил-2-стири л-4-н-бутил-3,5диоксопиразолидин с т.пл. 138-139- С,1-г -Хлорфенил-2-стирил-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл.147-148- С. 1-Фенил«2-{3 , 4 - метилендиоксистирил)-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл.145-146°С 1-р-Толил-2-(;з , 4 -метилендиокси стирил 4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл.133-134°С. 1-п- Хлорфенил-2-(3 , 4 -метилендиоксисгирил)-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 155-156°С 1-Фенил-2- (п-хлорстирил )-4-H-6yi ,5-диоксопиразолидин с т.пл. 190°С. ;и j 1-Фе шл-2-(п-метоксистирил)-4-н-6утилг- 3.5-диоксопиразолидин с т.пП. 150-ISl Ci . ЛМ 1-п-Толил-2-(п-метоксистирил)-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. : 133-134°С 1-п-Хпорфенил.2-(п-метоклистирил )-4-, .н-бyтилh-3,5-диоксопиразолидин с T.nj|. 127-3 28°Cj 1-Фенил-2-(2 -метокси-3 -метилстирил I 4-н- бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 45 89-9ООС

II1-(п-Хлорфенил)-2-( 6 -метилстирил)1-П-ТОЛИЛ-2- (2 -метокси-3 -метилсти- 4-и-бутил-3.5-диоксопиразолидин рил)-4-и-бутил-3,5-диоксопиразолидин с

т.пл. 107-108 0 ,i1-(п-Хлорфенил)-2-(, J3 -диметилсти , I рил)-4-н-бутип-3,5-диоксопиразолидин

1-п-Хлорфенил-2-(2 -метокси-3 -метилстирил)-4-н-бутил-З, 5-диоксопиразолидин1-.(п-Хлорфенил)2- (м-хлорстирил )-4с т.пл. 102-103°С .,а. н-бутил-3,5-диоксопиразолидин -:

1-.Феиил-2-п-метилстирил -4-н-бутил- gg|1-(п-Хлорфенил}-2-(о-хлорстирил),5-диоксопиразолидин с т.пл. 181-182 С,-бути; -3,5-диоксопиразодидин

1-п-Толил-2-(п-метилстирил)-4-н-бутиа-1-(п-Хлорфенил)-2-(м-метилстирил)-3,5-диоксопиразолидин с т.пл.162-163°С:/-4-н-бутил-З,5-диоксопиразолидин, 5 6 1 п-Толип.2-(п-хлорстирил)-4-н-бутип-1-№1Хлорфенил1 2-(п-м:етилстирил)-4-н3 5-диоксопиразолидин с т.пл.178-179° -бутил-3,5-диоксопиразолидин с т,пл.156 I ,-157°С 1-Фенил-2-{3 , 4 -р-диметоксистирил)- ,- 4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. |si 1-4енил-2(п-изопропилстирил)-4-.н1О8-1О9°С |-бути№-3 5- диоксопиразолидин с т.пл.148 , I , ,149°С 1 п-Толиа-2-(3 , 4 .-диметоксистирил)-;;; 4-н-бутйл-,5-диоксопиразолидин с т.пл. 1-п-Гопил-2-(п-изопрош1лстирил)-4-н12О-121°С --бутил-Згб-диоксопиразолидин с т.пл. 147, , , 10 1480С : 1-п-Хлорфенил-2-(3 , 4 -диметоксисти-, рил)-4-ннбутш1-3,5-диоксопиразолидин с ; .; 1-п-1Хлорфенил-2-(изопропилсгирил)-4т Ш1 123-.124°С -н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 1-Фенил-2-(о-метоксистирил )-4-н-6утил-J 3,5-диоксопиразолвдин с т.пл. 110-111 С;, 1-п-Трлил-2-(а1-метилстирил)-4-н1-бути З,5-диоксопиразолидин 1-п-Толил-2-(о-метоксистирил)-4-н-г бутилг-3,5-диоксопиразолидин с т.пл, 1-п-Толил-2-( $, -метилстирил)-4-н123-124°С, бутил-3,5-диоксопиразолидин ,j 1-п-Хлорфенил«.2-(о-метоксистирил)-4- | 1-п-Толил-2-( о/, -диметилстирил)-4н- 6утил-3,5-71иоксопиразолидин с т.пл. н-бутил-3,5-диоксопнразолвдин 128-129°Cv , : „ , I 1-пьТолил-2-(м-хлорстирил)-4-н-бутил1.Фенил-2- (2 . -метокси-5 -метилсти-j 3.5-дйоксопиразолидин рил-4-н-бутил-3,3-диоксопиразол:Идин с ,,25j т,пл.98-99 С ;: 1-п-Толил-2-(о-хлорстирил)-4-н-бутил. .„I I :-3,5-диоксопиразолидин 1-п-Толил-2-(2 -метокси-5 -метил-« стирил)-4-н-6утил-3,5-диоксопйразоЛИДИИ ;1-п-Толил-2-(м-метилстирил)-4 н-бус т.пл. 114-115°С . : тил-3,5-диоксопиразолидин 1-Хлорфенил-2-(2-метокси-5 -метил-: 1-п-Толил-2-(п-метилстирил)-4-н-простирил)-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидчн пил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл.113-114°С, 449486 ;г 137-138°С V i 1-п-Толил-2-{п-метилстирилХч4-н-пеитил-3,5-диоксопиразолидин; i т-о /ч 1-п-Толил-2-(п-изопропклстирил)-4-н- i - пропил-3,5-диоксопиразолидин i „ т-о с 1-п-Толил-2-(п-нитростирил)-4-и-бутил-3,5-диоксопиразолидин , 1-п-Толил-2-(п-этилстири/ 4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидип 1-(п-Хлорфенил)-2-( о( -метилстирил )-4-н-бутил-З,5-диоксопиразолидин ; - 781- (ппХпор$еш1п)2- (о-метилстирил )-.4-1- (п-Нитрофенил )-2- (а-метилстирил )-4 -бутил-;С5-диоксопиразолидин ,;-н-бутил-3,5-диоксогафазолидин ); 1- (п Хлорфенил)-2- (п-метилстирил)-4-1- (п-Нитрофенил)-2-( -метилстири;, -бутил-3,5-диоксопиразолидиц;; 5 4-н-бути1 г-В,5-аиоксоп№разоптян 1-.(п-Хлорфенил)-2-(п-метилстирил)- 1-(тНйтрофенил)-2- (а -диметил4-н-пенти)-3,5-диоксопиразолидин,;; f ™B.1 I S: ° P C 1-(п-1Хлорфенйл)-2-(п-иэопропил)-4-н- 1-(п-Нитрофенил)-2-{м-хлорстирил)-4 пропи№-3,5-диоксопиразолидин t. -н-бути№-3,5-диоксопиразолидин , 1-(п-Хлорфенил)-2- (п-нитростирил )-4-1-(п-Нитрофенил )-2- (о-хлорстирил )-4-; -бутил-3,5-диоксопиразолидин -н-бутил-3,5-диоксопиразолидин . 1-(п-}{.лорфенил)-2- (п-этилстирип4-4-н-1- (п- Нитрофенил)-2- (м-метилстирил)- бути№-3,5-диоксопиразолидин г15 -4-н-бути№-3,5-диоксопиразолидин .1 1-(п-Метоксифенил)-2-( С| -метилстирил)- ,1-(п-Нитрофенил)-2-(о-метилстирил)-; -4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин ; -.4-н-бути1 -3,5-диоксопиразолидин 1-(п-Метоксифенил)-2-( -метилстирил)-,1-(п-Нитрофенил)-2-(п-метилстирил)4-н-бути№-3,5-диоксопиразолидин 20 4-н-пропил-3,5-диоксопиразолидин , 1-(п-Метоксифенил)-2-(С(-диметил-1-(п-Нитрофенил )-2-(п-метилстирил )стирил)-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин; -4-н-пентил-3,5-диоксопиразолидин . 1-(п- у| етоксифенил)-2-(м-хлорстирил)-i1-(п-Нитрофенил)-2-(о-метоксистирил)4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин ,. - 4-н-6утил-3,5-диоксопиразолидин ,, 1-(п-Метоксефенил)-2-(о-хлорстирил)- 1-(п-Нитрофенил)-2-(п-изопропилстирил)4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин- -4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин , 1 (п-Метоксифенил)-2-(м-метилстирил)-1-(п.Нитрофенил)-2-(п-изопропилстирил)4-н-бутип-3,5-диоксопиразолидин -4-н-пропил-3,5-диоксопиразолидин ;; 1-(п-Метоксифенил)-2-(&-метилстирил)-1-(п-Нитрофенил )-2-(п-нитростирил )4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин , 4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин :, 1-(п-Метоксифенил)-2-(п-метилстирил)- .l-(п-H тpoфeнил)-2-(п-этилcтиpил)-, 4-н-пропи;ь.3,5-диоксопиразолидин: -4-н-бутил-3.5-диоксопиразолидин 1(п,Метоксефенил)-2-(п-метилстирил) i1-Фенил-2-(з, 4-метилендиоксо2- (п-1..етилстирил)-4-н-пентил-3,5-диоксо - стирил)-4-н-пропил-3,5-диоксопиразолидинпиразолидин ,1-фени/ь-2-(о, ..димeтoкcиcтиpил). ,-4-н-пропил-3,5-диоксопиразолидин 1-(п- Метоксифенил)-2-(о-метоксисти- .г / рил)-4-н-бути; -3,5-диоксошфазолидин; :1-Фенил-2-(3 , 4 - диметилстирил)-41-(п-Метоксифенил)-2-(п-изопропил-„ /„ ч . стирил)-4-н-бути;.3,5-диоксопиразолидин- ...1-Фенил-2-(3 , 4 - диметилстирил)-41-(п-Д етоксифенил)-2-(п-нитростирил)-, ii 4-н-бутил-3.5-диоксопиразолидин. .1-Фенил 2-(2 - метокси-3 -метилстирил)1-(п-Метоксифенил)-2-(п-этилстирил)- - , ,i 4-н-бутнл-3,5-диоксопиразолидин„, , l-ФeниJ -2-(2 -метокси-3 - метилстирил)1-(п-Нитрофенил)-2-(п-хлорстирил)-4-,. ,i . н-бутил-3,5-диоксопиразолидин1-фенил-2-(2 -метокси-5 - метилстирил )1-(л-Нитрофенил)-2-(п-метилстирил4-1-фенил-2-(з, 4 , 5 -триметокси, г- , -н-бутил-3,5-диоксопиразолидин 55 ,стирил)-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин .; 1-(п-Н|Итрофенил)-2-(п-метоксистирил)- : 1-Фенил-2-(3, 4| 5-гриметоксисти- ; 4-н-бутип-3,5-диоксопиразолидин ;: рил)-4-н-пропи/ь-3,5-диоксопиразолидин44948b I н-бутил-3,5-диоксопиразолидин ;. л -н-пропил-3,5-диоксопиразолидин , -4-н-пропил-3,5-диоксопиразолидин ..-.4-н-пропил-3,5-диоксопиразолидин -4-н-пропил- 3,5-диоксопиразолидин 1-п.Топил-2-(з , 4 /- метипевдиокси (Стирип)-4- -пропи№-3,5-диоксопиразопвди 1 1ЯТолил-2ц(3 , 4,-диметоксистирил 4- -пропип-3,5 дйоксопиразолидин :1-п-Трлил-2- (З, 4/ -диметилстирил 4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин , I.. 1-1ьТолил-2-(3 , 4-днметилтирш1 и 4-н-.пропйл- 3,5-диоксопиразолидин С 1 -1ЙТолил-2- (2 -метокси-3 -метилстирил )-4-н-пропил-3,5-диоксопиразолиди 1-п-Толил--2-(2-метокси-5 -метилстирил )4-.н-щ5Ьпил-3,5-диоксопиразолиди 1-{п-Толил)-2-(з, 4, 5 триметоксистирил)--4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин 1-(1ьТолнл)2-(3, 4, 5 -триметоксистири л )-4-н-.пропил-3,5-диоксопиразоЛИДИН ; 1-(п.Хлорфенил)-2.-(3. 4 -метилендиоксистирил )-4-н-пропил-3,5-диоксопира золидин, 1-п-Хпорфенил-2-(з , 4 -диметоксистирил)-4-н-пропил-3,5-диоксопиразолидин 1.-п-Хлорфенил-2-(3 , диметилстирил)-4-н-гбутил-3,5-диоксопиразолидин 1-п-Хлорфенил-2-(3 , 4 -диметилстирил)-4-н-пропил-3,5-диоксопиразолидин ; 1-п-Хлорфенил-2-(2 -метокси-3-метилстирил )-4-н-пропил-3,5-диоксолиразолидин- -. 1-11-Хлорфенил-2-(2-метокси-5-метнлстирил)-4-н-пропил-3,5-диоксопиразолидин :. 1-п-Хлорфенил-2...(з, 4, 5- триме-токсистирил).-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидии1-п-Хлорфенил-2-{з, 4, 5-триметоксистирил )-4-н-пропил-3,5-диоксопира: юли дин , П р и м е р 2. Смесь 12 г п-хлорфенилацетальдегида и 7,5 г фенилгидразина в 10О мл бензола нагревают при 50-6О С в течение ЗО мин. Реакционную смесь декантируют для удаления образова шейся всэды и сушат над сульфатом натрия Полученный раствор п-хлорфенилацетальIдегида фенилгидразона в бензоле и 15 г диэтил-н-бутилмалоната добавляют к раст вору 2 г металлического натрия в 10р мл .этанола. Смесь нагревают при 80-9О С nj {перемешивании для удаления бензола. Пос-. пе отгонки большей части растворителя добавляют 100 мл ксилола и завершают реакшпо нагреванием при 140°С в тече- , ние Ю час. После охлаждения реакционную смесь выодвают в воду и подкисляют водной соляной кислотой. Органический . слой отделяют, водный слой экстрагируют : ; хлороформом. Хлороформный и органический слои соединяют, промывают и сушат над сульфатом магния, а затем выпаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток кристаллизуют из этанола и получают 1- фенил-2-п-хлорстирил-3,5- : i диоксопиразолидин. После перекристаллизаиии из этанола получают 10 г продукта .с т.пл. 190-191.а . же способом из соответствующих : фенилгидразоновых производных получают : следующие соединения j 1-Фенил-2-стирил-4-н-бутил-.а, 5-диок сопиразолидин с т.пл. 166°С Г 1-п-Толил-2.-стирил-4-н-бутил-3,5,-диоксопиразолидин с т.пл. 138-139°С 1; 1-п-Хлорфенил-2-стирип-4-н-бутил-3,5|-диоксопиразолидин с т.пл. 147-148 С . 1-фенил-2-(З , 4-диметоксистирил)-4- гн-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 145-146°С 1 п-Толиль2-(3 , 4 -диметоксистирил )-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 133-134°с: 1-п-Х;)10рфенил-2-(3 , 4-диметоксис1нрил)-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл.155-156°С 1-фенил-2-(п-хлорстирил)-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 19О°С 1-п- Толил-2-(п-хлорстирил)-4-н-бутил -3,5-диоксониразолидин с т.пл.178-179С 1-п-хлорфенил-2-(п-хлорстирил)-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 172-173°С . 1-фЬнил-2-(3 , 4 - диметоксистирип)- ь4-.н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 1О8-1О9°С ; 1-п-Толш1-2-(3, 4 - диметоксисгтирил)М-ы-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. |-120il21°C . 1-ш501Орфенип 2-(3 , 4 - диметоксистири л )-4-K-6yTKrt-3,5-диоксопиразопидин с т.пл, 123-124°С ; 1-Фенил-2-(о-.мегоксистирил)-4 &-бутил -3,5-диоксопиразолидин с т.пл. ЦО-11-1 С 1-п-Толил-2-(о-метоксистирил)-4-н-буTHji-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 123-124°С1-п-Хлорфенил-2- (о-метоксистирил )-4-н-бутил-3,5-диоксо1шразолидин. с т.пл. 128129°С .; 1-Фени; -2-(2 -метокси-5- метилстирнл )-4-н-бути л-3, 5-диоксопиразолидин с т.пл. 98-99°С; 1-П.-ТОЛИЛ-2- (2 метокси-5 -метилстирил -4.-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 114-115 С 1-п-Хлорфенил.2-(2-метокси-5-метилстнрил )-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пп. 113-114°С ,

2-фенип-2-(п-метоксистирил)-4-н-бутил- 251 енЮ1-2-(п-метилстирил)-4-н-пропил-3,5-диоксош1разолидин с т.пл. 150-151 С. -3,5-диоксопиразолидин

1-п...Трлил.-2- (п-метоксистирил )-4-H-6yTHjt-1-Фенил-2- (п-метилстирил )-4-н-пентил-3,5-.цноксопиразолидин с т.пл.133-134 С; ,-3,5-дноксопиразолидин ,

1-п-Хлорфенил-2-(п-метоксистирил)-4- 1-Феншр-2-(п-изопропилстирил )-4-ни-бутил- 3,5-д11оксопиразолидии с т.пл.1 торопил-3,5-диоксопиразолидин ; 1-фени.л-2-{2 -метокси-3 -метилстирнл)- ...)л бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 89-уо с.; 1 -п-Голилг2- (2 -метокси-3- метилстирил )-4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 107-108°С 1-и-Хлорфенш --2-(2 -метокси-3 -ме111 лстлрил )-4-и-.бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 1О2-ЮЗ С 1-Фенил-2-(п-метилстприл)4-н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 181-182°С 1-п-Голш1-2- (п-метилстирил)-4-н-бути; -.,5-дноксопиразолидин с т.пл. 162-163 -С 1.-11 Хлорфенив-2-(п-метилстирил)-4-Н- оуГИЛ-3,5-диоксопиразолидин с т.пл. 1561-Фенил-2-(п-изопропилстирил)-4-н-бутил-З, .5-диоксопиразолидин с т.пл.1471-П-ТОЛШ1..2-(п-изопропилстирил)4-ниугил-3.5-диоксопиразолидин с т.пл. 147-

1-Фенип-2-(м-метилстирил)-4-н-бутил-.3,5-диоксопиразолидин / 1 п-Хлорфенил-2- (изопропилстирил )-4- ; н-бутил-3,5-диоксопиразолидин с т.пп. 137-138°С 1-Фенил-2 етирил-4-н-пропил-3,5-диоксопиразолидин j 1- (п-Метоксифенил )-2-cтиpИft-4 н-бyтил3,5-диоксопиразолидин 1-фенил-2- (d -метилстирил)-4-н-бутил3,5-диоксопиразоЛИДИИ ; 1-Фенил-2-(jj -метилстирнл )-4-н-бутил3,5-дйоксопиразолидин , 1-Фенил-2-(0(- J5 -диметилстирил )-4-нбутил-3,5-диоксопиразолидин ; 1-Фэнил-2-(м-хлорстирил )-4-н-бутйЛг3,5 1иоксопиразолидин 1 1-чФенил-2-(о-хлорстирил)4-н-бутил3.5-диоксопиразолидин ;; 1-фенил-2-(п-нитростирил )-4-н-бутил3,5-диоксопиразолидин 1-фенилг2-{п-этилстирил)-4-н-бутил-3,5сопиразолидин. Предмет изобретения 1. Способ получения производных 3,5- , етопиразолидина обшей формулы