Способ получения карбостирильных производных Советский патент 1988 года по МПК C07D241/02 

где R - атом водорода, низшая алкильная :группа, фенил-низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа; А - группа С 0, )СН--ОН или R, R,

-СИ С- -CHj-CH- где Rj атом водорода, низшая алкинильная группа;

-- возможная углерод-углеродная связь,

В - низшая алкиленоаая группа;

1 в 1, если А - группа ;: С О или СН-ОН или или 1,

R - фенильная или замещен - ная фенильная группа, содер жащая в качестве заместителя атом галоида, низшую алкиль- ную группу, низшую алкокси группу, или Ry - фешш- низ- шая алкильная группа, низшая алкильная группа или группа формулы

или Rj. - атом водорода, ок сигруппа, низший алканоил.

в случае, если R - атом водорода, углерод-углеродная связь Б положении 3,4-пипе- ридинового кольца может быть двойной, а в случае если RJ - атом водорода, углерод- углеродная связь в положении 3,4 карбостирильного скелета является простой,

ающийся в том, что соединение

формулы

A-(8)j,-X

«.

.где R, А, В, 1, имеют указанные

значения; X - атом галогена,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

HN

О

где Z имеет указанные значения, при температуре от комнатной до с последзтощим выделением целевых продуктов, ll ри ор и те т п о п ри зн ак ам.

06.03.80 А - группа - С- или)СН-ОН

/I

О

RJ - все значения, кроме фенилнизщая алкильная группа, 20.08.80. А.- группа

1

Изобретение относится к способу получения новых карбостирильных прО изводных общей формулы

(ЛЛ

A-(B)--N()Z

де R/- атом водорода, низшая алкильная группа, фенил-низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа; группа С О, ; СН-ОН или R.

А I

RO

, -СН,2-СН- где R - атом водорода, низшая алкильная группа;воз

можная углерод-углеродная связь;

низшая алкиленовая группа; 1, если А - группа х С О или ), или или 1 если А - группа или

R,

( R,

7

группа N-R,, где RT, - фе0

5

0

5

нильная или замещенная фе- нильная группа, содержащая в качестве от 1 до 3 заместителей атом галоида, низ- щую алкоксигрулпу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алкильную группу, карбоксильную группу, низшую алканоильную группу, низшую алкилтногруппу, гид- роксильную, нитроамино- или цианогруппу, или низшую ал- килендиоксигруппу, фенил- низший алкил, 1,2,3,4-тетра- гидронафтильную группу, или

Z - группа ,где

5

R - фенильная или замещенная фенильная группа, содержащая в качестве заместителя атом галоида, низшую алкильную группу, низшую ал- коксигруппу, или R 5 фенил низшая алкильная группа, низшая алкильная группа или группа формулы

30

или Rj атом водорода, ок- сигруппа, низший алканоил, в случае, если R; - атом водорода, углерод- углеродная . связь в положении 3,4-пипе ридинового кольца может быть двойной, а углерод-углеродная связь в положении 3,4-- карбостирильного скелета является простой,

обладающих антигистаминовыми свойствами и способностью регулировать деятельность центральной нервной системы.

Цель изобретения - получение новых производных карбостирила, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед их известными структурными аналогами.

Пример 1. 120 мл хлорокса- бутилхлорида и 160 г пулъверизован- ного безводного алюминийхлорида суспендируют в 300 мл сероуглерода. Суспензию кипятят с обратным холодильником. Другую суспензию из 29,4 г 3,4-дигидрокарбостирила в 100 мл сероуглерода по каплям добавляют к первой суспензии за 1 ч, после чего реакцию проводят в течение 4 ч при кипении с обратным холодильником. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и полу- ченньш осадок собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром. Промытый остаток перекристаллизуют из ацетона до получения 25,5 г 6-(4-хлор-1-оксо- бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде желтых иглообразных кристаллов. Т.пл. 158-160 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают 6-хлорацетил-карбости- рил в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл, 233-234°С (из смеси метанол - хлороформ).

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают 1-метил-6-(3-хлоропро- пионил)-3,4-дигидрокарбостирил в виде бесцветных иглообразных кристал- 121-123 0 (из изопропано

10

15

20

25

температуре метанол отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстраги-- руют хлороформом, слой хлороформа промывают водой и выс чинвают. Хлоре форм отгоняют при пони;;,енном даьлр НИИ, полученный остаток перекрнста-т- лизуют из смеси этанол - вода до по лучения 1,2 г 6-(1-окси-4-хлорбути- ла)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 120-121°С.

Пример 5. 4,0г 6-(4-xлop)- -l-oкcoбyтил)-3,4-днгидpoкapбocтиpи- лa помещают в 200 мл метанола, полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре. К суспензии постепенно добавляют 2,0 г боргидри- да натрия и реакцию ведут еще в течение 1 ч. Затем 3 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к реакционной смеси, полученную смесь концентрируют при пониженном давлении в условиях кипения с обратным холодильником до получения остатка, который экстрагируют хлороформом, слой хлороформа промывают водой, а затем высушивают. Хлороформ отгоняют при пониженном давлений до получения остатка, который перекристалли- зуют из этанола до получения 2,4 г 6-(4-хлор-l-бyтeнил)-3,4-дигидpoкap- бOcтиpилa в виде желтых иглообразных кристаллов. Т.пл. 153-155°С.

Пример 6. 14,4гЗ,4-ди- гидрокарбостирила и 10 г бутиролак- тона смешивают со 120 г полифосфорной кислоты и перемешивают при 80 - 90 С в течение 10 ч. Затем реакцион-

40 ную смесь выливают в 300 мл ледяной воды и оставляют на ночь. Полученный при этом осадок собирают фильтрованием и промьшают водой, перекристаллизуют из смеси этанол - этилацетат

45 до получения 9,5 г 6-(4-окси-1-оксо- бутил)-3,4-дигидрокарбостирила с Т.пл. 175-176 0 в виде бесцветных призмообразных кристаллов. 5 г 6-(4- -окси-1-оксобутил)-3,4-дигидрокарбо- стирила и 0,5 г палладиевой черни смешивают в 160 мл этанола, полученную смесь подвергают каталитическому восстановлению в газообразном водо3 кг/см- при 60°С

30

35

50

лов. т.пл. ла).

Пример .4. 2,0 г 6-(1-оксо- -4-хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила смешивают со 100 мл метанола, полученную смесь перемешивают при комнат gg в течение 6 ч. Реакционную смесь ох- ной температуре. Затем постепенно к лаждают и добавляют 1 мл концентриро- смеси добавляют 1,0 г боргйдрида нат- ванной рия. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при комнатной

роде под давлением

соляной кислоты, затем подвергают каталитическому восстановлению при давлении газообразного водорода

0

5

0

5

температуре метанол отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстраги-- руют хлороформом, слой хлороформа промывают водой и выс чинвают. Хлоре форм отгоняют при пони;;,енном даьлр НИИ, полученный остаток перекрнста-т- лизуют из смеси этанол - вода до по лучения 1,2 г 6-(1-окси-4-хлорбути- ла)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 120-121°С.

Пример 5. 4,0г 6-(4-xлop)- -l-oкcoбyтил)-3,4-днгидpoкapбocтиpи- лa помещают в 200 мл метанола, полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре. К суспензии постепенно добавляют 2,0 г боргидри- да натрия и реакцию ведут еще в течение 1 ч. Затем 3 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к реакционной смеси, полученную смесь концентрируют при пониженном давлении в условиях кипения с обратным холодильником до получения остатка, который экстрагируют хлороформом, слой хлороформа промывают водой, а затем высушивают. Хлороформ отгоняют при пониженном давлений до получения остатка, который перекристалли- зуют из этанола до получения 2,4 г 6-(4-хлор-l-бyтeнил)-3,4-дигидpoкap- бOcтиpилa в виде желтых иглообразных кристаллов. Т.пл. 153-155°С.

Пример 6. 14,4гЗ,4-ди- гидрокарбостирила и 10 г бутиролак- тона смешивают со 120 г полифосфорной кислоты и перемешивают при 80 - 90 С в течение 10 ч. Затем реакцион-

0 ную смесь выливают в 300 мл ледяной воды и оставляют на ночь. Полученный при этом осадок собирают фильтрованием и промьшают водой, перекристаллизуют из смеси этанол - этилацетат

5 до получения 9,5 г 6-(4-окси-1-оксо- бутил)-3,4-дигидрокарбостирила с Т.пл. 175-176 0 в виде бесцветных призмообразных кристаллов. 5 г 6-(4- -окси-1-оксобутил)-3,4-дигидрокарбо- стирила и 0,5 г палладиевой черни смешивают в 160 мл этанола, полученную смесь подвергают каталитическому восстановлению в газообразном водо3 кг/см- при 60°С

0

5

0

g в течение 6 ч. Реакционную смесь ох- лаждают и добавляют 1 мл концентриро- ванной

роде под давлением

в течение 6 ч. Реакционную смесь ох- лаждают и добавляют 1 мл концентриро- ванной

соляной кислоты, затем подвергают каталитическому восстановлению при давлении газообразного водорода

ного алюминийхлорида, 6 г хлористог натрия и 6 г хлористого калия смешивают, полученную смесь расплавляют, нагревая и перемешивая при 150-170°С в течение 1 ч, затем выпивают в ледя ную воду и. оставляют в течение ночи до прлучения кристаллического осадка Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают,- в-результат чего после перекристаллизации из ме танола получают 12 г 6™окси-7 (3- -хлорпропионил)-354 дигидрокарбости- рила в виде белых кристаллов, Т.пл. 205-208°С.

3 кг/см , отфильтровывают и маточный раствор концентрируют при пониженном .давлении. Остаток- перекристаллизуют из лигроина до получения 3,2 г 6(4- -оксибутил)-3,4-дигидрок арбостирила с Т.пл, 133- 134°С, Затем 3,2 г 6-(4- - оксибутил)-354-дигидрокарбостирила и 5 мл тионилхлорида примешивают к 50 мл хлороформа, полученн то смесь перемешивают при комнатной темпера-™ туре в течение 24 ч, Реакционнзш смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток перекристаллизуют из лигроина до получения 1,8 г 6(4- -хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила с Т.пл, 119 121 С в виде бесцветных призмообразных кристаллов.

Пример 7, 2,5г б(4-хлор -1 бутенил)3,4-дигидрокарбостирила и 25,3 г ДЦХ (2зЗ дихлор 5,6 дициан- бензохинона) смешивают в 160 мл океана и полученную смесь кипятят с обратным холодильником, нагревая в течение 6ч. 1,1 г ДДХ добавляют к реакционной смеси и эту смесь кипятя с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, образовавшийся при этом осадок ляют фильтрованием, а маточный раст вор концентрируют-при пониженном дав Ленин до получения остатка. Послед НИИ растворяют в смеси 100 мл хлоро форма с 5 мл метанола и этот раствор пропускают через колонку с силикагелем для удаления непрореагировавшего ДЦХ. Остаток перекристаллизуют из метанола до получения 1,6 г 6-(4- -хлор -1-™бутенш1)-карбостирила в виде желтых иглообразных кристаллов. Т.пл 215 -218°С.

Пример 8. 20 г б- С/з-хлор - пропионилокси)-3,4-дигидрокарб ости- рила, 60 г пульверизованного безвод

10

15

20

25

35

40

gQ ,

N

зо -

.

3678576

Рассчитано, %: С 56,82; Н 4,77; 5,52.

С,,-Н,, OjNCl (253,69)

Найдено, %: С 56,98; Н 4,51; N 5,44.

Пример 9. 5,06 г (3 хлорпропионил)-3,4-дигидрокарбо- стирила и 1,8 г безводного пиридина смешивают с 50 мл диметилформамида. Полученную смесь охлаждают льдом, добавляют к ней 2,5 г метиленсульфонил- хлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч. Затем реакционную .-смесь выливают в 100 мл насьш енного водного раствора хлорис- того натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой при пониженном давлении до получения остатка. После добавления к этому остатку 80 мл гексана получают неочиш;енные кристаллы, которые собирают фильтрованием и перекристалли- зуют из этанола до получения 4,5 г 6-метилсульфонилокси-7- ( З-хлорпропи- онил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде белых кристаллов.

Рассчитано, %: С 47,06; Н 4,25,- 4 22.

C.jHi OjSNCl (331,78)

Найдено, %: С 47,33; Н 4,02; . 4,19.

Пример 10. 3,0г 6-метил- сульфонилокси-7-(3-xлopпpoпиoнил)- 3,4-дигидрокарбостирила и 0,5 г najT- ладиевой черни суспендируют в 200 мл этанола и проводят каталитическое восстановление этой суспензии при комнатной температуре и давлении газообразного водород а 3 атм. в течение 5 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывают и маточный раствор концентрируют при пониженном давлении до получения остатка. Последний перекри- сталлизуют из этанола до получения 1,2 г 7-(3-хлорпропионил)-3,4-дигид- рокарбостирила в виде бесцветного кристаллического порошка. Т.пл, 159- 61°С.. .

Рассчитано, %: С 60,64; Н 5,09; 5,89.

N

N

. (237,69)

Найдено, %; С 60,59; Н 5,24; N 5,91.

Пример 11. Аналогично примеру -8, используя 6 ацетилокси-3,4- -дигидрокарбостирил в качестве исходного материала, получают 6-окси-

7-ацеттог-3,4-дигидрокарбостирил в виде светлых желто-зеленых иглообразных кристаллов, т.гш. 253°С.

Пример 12. Аналогично при- меру 9, используя в качестве исходного материала 6 окси-7-ацетил-3,4- -дигидрокарбостирил, получают 6-ме- тилсульфонш1окси-7-ацетил-3,4-дигид- рокарбостирил в виде бесцветных иг- лообразных кристаллов, т.пл. 219 - 221 С.

Пример 13. Аналогично примеру 10, используя в качестве исходного материала б-метилсульфонилокси- -7-ацетил-3,4-дигидрокарбостирил, получают 7-ацетил-3,4-дигидрокарбости- рил в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. 177-179°С.

Пример 14, 9,45 г 7-ацетил -3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании при , затем добавляют по каплям смесь 2,6 мл брома с 10 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 30 мин при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают льдом для осаж- ден-ия кристаллов, а затем перекрис- таллизздат из 50%-ного водного раство ра этанола до получения 7с/-бромаце- тил-2,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Выход 9,4 г, т.пл. 202-203 С.

Рассчитано, %: С 49,28; Н 3,76; N 5,22.

С

Найдено, %: С-49,24; Н 3,79; N 5,18.

Пример 15. 5,0 г 6-(1-оксо хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила и .3,5 г иодида натрия смешивают в 100 мл ацетона и полученную смесь перемешивают при 40-50 0 в течение 5 ч. Затем к смеси добавляют 80 мл диметилформамида и ацетон удаляют из смеси перегонкой при пониженном давлении. К этой реакционной смеси добавляют 5,0 г 4-фенилпиперазина и 5 г триэтлламина, после чего ее пе- ремешивают при 70-80°С в течение 6 ч

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и при перемешивании к ней добавляют 50 мл 5%- ного раствора бикарбоната натрия для того, чтобы вызвать кристаллизацию. Получанные таким образом сырые кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Высушенные

.. (268,11)

неочищенные кристаллы диспергируют в 80 мл хлороформа и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимую в хлороформе часть деляют из раствора и хлороформ уда ляют перегонкой до получения остатка К полученному остатку добавляют 50 мл метанола и 10 мл концентрированной соляной кислоты и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляют 50 мл ацетона и перемешивают до получения сырых кристаллов. Последние собирают фильтрованием и проь&шают ацетоном, после чего пере- кристаллизуют из смеси этанол-вода и получают 5,7 г 6- 1-оксо-4-(4-фенил- -1-пиперазинил)бутил -3,4-дигидро- карбостирил-моногидрохлорид в виде желтоватого кристаллического порошка Т.пл. 195-196 С.

Рассчитано, %: С 66,74; Н 6,82; N. 10,15.

,gO,NjCl

Найдено, %: С 66,83; Н 6,60; N 10,23.

Аналогично примеру 1, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.

Пример 16. 6-{ -Оксо-3- 4 -(3-хлорфенил)-1-пиперазинил -пропил -3,4-дигидрокарбостирил-моногид- рохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол - вода). Т.пл. 233-234 0 (с разложением).

Пример 17. 6-{1-Оксо-4- 4- -(2-хлорфенил)-1-пнпер а зинил -б утил -3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохло- рид-моногидрат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из воды). Т.пл. 266 - (с разложением).

Пример 18, 6-fl-OKCO-4- 4- -(2-этоксифенил)- -пиперазинил}-бутил -3,4-дигидрокарбостирил-моно гидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол - вода), Т.пл. 240-241°С (с разложением)о

Пример 19. 6- 1-Оксо- 4 (4-метилфенил)-1-пиперазинил -пропил 1-3,4-дигидрокарбостирил-моногид- рохлорид. Светлые желтоватые иглообразные кристаллы (из смеси этанол вода). Т.пл. 224-226°С.

Пример 20. 2,4 г 6-(1-ок- со-3-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбости рила и 1,6 г иодида натрия смешивают с 60 мл изопропанола, полученную смесь перемешивают при 50-40°С в те-

9136785710

чение 2 ч. Затем к этой реакционной ным раствором бикарбоната натрия,

смеси добавляют 2,0 г 4-фенилпипера- .зина и 3,О г ДБЦ (1,5 диазабицикло 5,4 0 ундекан 5) и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем реакционную смесь вьшивают и в 100 мл 5%-ного водного раствора би .карбоната натрия и- перемешивают при комнатной температуре в течение I ч. Нерастворимую часть собирают фильт рованием, промывают водой и высушивают, затем перекристаллизуют из смеси метанол - хлороформ до получения

нием),

Рассчитано,-%: С 67,35; Н 7,07; N 9,82.

С,4НзоОа зС1

Найдено, %: С 67,36; Н 6,95; N 9,80. .

Пример 26. Аналогично при- меру 25 получают .6- l- oкco 4--Г4-(3,5-

зaтeм дважды водой и высушивают над безводным сульфатом натрия, затем хлороформ удаляют перегонкой до получения остатка. К полученному остатку добавляют смесь эфира с гек саном, нерастворимую часть собирают фильтрованием и перекристаллизуют из 10 смеси концентрированная соляная кислота - этанол - вода до получения 2,6 г 6 {оксо-1-3 - 4-(2,3-диметил- фенил)-1-пиперазинил -пропил}-3,4- -дигидрокарбос тиршт-моногидрохлорида 1,92 г 6-Г1-оксо-3(4-фенилпиперази 15 в виде бесцветных иглообразных крис- .нил)пропил 3,4-дигидрокарбостирила в таллов. Т.пл. 273-274°С (с разложе- виде бесцветньк хлопьев. Т.пл, 196- 197°С. . ...

Рассчитано, %: С 72,70; Н 6,93 N 11,56. .20

CliH,,0,N3 .

Найдено, %: С 72,52; Н 7,08; N11,81.

Аналогично примеру 20, используя соответствующие исходные материалы, 25 дихлорфенил)-1-пиперазинил -бутил}- получают соединения примеров 21-24. -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные

Пример 21. 6- р.-Оксо-З- 4- иглообразные кристаллы (из изопропа- -(2-фторфенш1)-1 пиперазинил -про- нола). Т.пл. 194-195°С. пил|,-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцвет°- . Пример 27. 3,0 г 6-(1-оксо- ный кристаллический порошок (из сме- 30 -2-бромэтил)-3,4-дигидрокарбостирила си диметилформамид - вода). Т.пл. и 5,5 г 4-(3-хлорфенил) пиперазина 200-201 С.диспергируют в 50 мл диоксана..и полу

Пример 22. 6- 1-Оксо 4- ченную дисперсию перемешивают при - (4-бромфенил)-1-пиперази1Шл -бу 50°С в течение 5 ч..Затем реакцион- ,4 -дигидрокарбостирил. Бесцвет- ную смесь охлаждают, нерастворимую ные иглообразные кристаллы (из смеси часть из реакционной смеси удаляют, этанол - вода). Т;пл, 184-185°С. а диоксановый маточный раствор кон-

Пример 23, 6- 1-Оксо-4- центрируют при пониженном давлении -Г4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинил - досуха. Добавляют к высушенному -бутил -3,4-дигидрокарбостирил. Жел- 40 твердому продукту 80 мл эфира для то- товатые иглообразные кристаллы (из го, чтобы вызвать кристаллизацию, смеси диметилформамид - вода). Т.пл. Полученные неочищенные кристаллы пе- 255-256°С (с разложением).рекристаллизуют из смеси диоксан Пример 24. 6- 1-Оксо-4-Г4- вода до получения 3,1 г 6-1-оксо 2- -(зтоксикарбрнилфенил)-1-пиперазинш1 45 (3-г Слорфенил)- -пиперазинш1 - -бутил -3,4-дигидрокарбостирил. Бес- -этнл -3,4-дигидрокарбостирила в ви- цветные иглообразные кристаллы (из де светлых желтых иглообразных крис- этанола). Т.пл. 191-192 С.таллов. Т.пл. 214-215 С.

Пример 25 2,4 г 6-(1 оксо- Рассчитано, %: С 65,96; Н 5,61; -3-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбости- 50 N 10,81.

С.

Найдено, %; С 65,96; Н 5,61; N 10,81.

Аналогично примеру 27, используя

рила и 4,5 г 4(2,3-днметилфенил)- -ниперазина смешивают с 80 мл ксило ла и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч.

Затем реакционную смесь концентриру- gg соответствующие исходные материалы, ют при пониженном давлении досуха. получают соединения по примерам 28-30- Полученное твердое вещество раство- Д-р и м е р 28. 6 {1-Оксо-2-Г4

(2,3-диметилфвнил)-пиперазинил - -этил}-карбостирил. Бесцветные игло-

ряют в 100 мл хлороформа, слой хло роформа дважды промывают 5%-ным воднием),

Рассчитано,-%: С 67,35; Н 7,07; N 9,82.

С,4НзоОа зС1

Найдено, %: С 67,36; Н 6,95; N 9,80. .

Пример 26. Аналогично при- меру 25 получают .6- l- oкco 4--Г4-(3,5-

зaтeм дважды водой и высушивают над безводным сульфатом натрия, затем хлороформ удаляют перегонкой до получения остатка. К полученному остатку добавляют смесь эфира с гек саном, нерастворимую часть собирают фильтрованием и перекристаллизуют из смеси концентрированная соляная кислота - этанол - вода до получения 2,6 г 6 {оксо-1-3 - 4-(2,3-диметил- фенил)-1-пиперазинил -пропил}-3,4- -дигидрокарбос тиршт-моногидрохлорида в виде бесцветных иглообразных крис- таллов. Т.пл. 273-274°С (с разложе-

дихлорфенил)-1-пиперазинил -бутил}- -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные

образные кристаллы (из смеси мета НОЛ - хлороформ). Т.пл. 199 200 С.

.Пример 29. 6-{1-Ч)ксо-2-С4- (3--хлорфенил)-1 пиперазинил -бутил }-кар б ос тирил -мо но гидрохлорид. Бес- цветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т.пл. 209 210 С (с разложением).

Пример 30. (3- -хлорфенил)-1-пиперазинил -бутил}- ,4 дигидрокарбостирил монооксалат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т.пл. 135- 136°С.

Пример 31. 5,0г 6-(1-оксо 4--хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостири ла и 7,5 г иодида натрия диспергируют в 120 мл безводного диметилформамида и полученную смесь перемешивают при в течение 2 ч. К этой реакци™ онной смеси добавляют 10 г 4(3-хлорфенил)-пиперазина и 5 мл триэтилами на и перемешивают при 50-60°С в течение 6 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до получения остатка. К полученному остатку добавляют 80 мл 5%-ного раствора бикарбона - та натрия и органический слой экстра™ гируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Полученньш остаток кристаллизуют из эфира до по лучения неочиш;енных кристаллов, ко- торые перекристаллизуют из этанола до получения 6,5 г 6- 1-оксо-t4(3- xлopфeнил)- пипepaзинил бyтил 3,4-дигидpoкapбocтиpилa в виде бес- цветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 158-159°С.

Рассчитано, %: С 67,06; Н 6,36j N 10,20.

-C H isOiNjCl

Найдено, .%: С 66,98; Н 6,40; N 10,20.

Аналогично примеру 31, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения по примерам 32-

0. .

Пример 32. 6- 1-Оксо-4 - - jl4 (4 -метилфенил)- -пиперазинил -бутил -3,4-дигидрокарбостир ил. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. .

Пример 33. 6-{ Oкco 4-t4- -(3,4, 5 триметоксифенш1) -1 -пипера- зинил } бутил 3,4 дигидрокарбостирил -дигидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок (из смеси метанол - вода). Т.пл. 261-263 С (с разложением) .

Пример 34. б-Г1-Оксо --3 Ч4

-(4-цианофенил) -1 пиперазннил Иро-- ,4 дигидрокарбос1ир1 л , Бесцвет ные лепешкообразные кристаллы (пз этанола). Т.пл. 206-207°С.

Пример 35. 6- 1-Оке0-4- - (4-ацетш1фенил)-1-пиперазинил -бу- тил|-3,4-дигидрокарбостирил. Желтые иглообразные кристаллы (из смеси ди- метилформамид - вода). Т.пл. 218 - 219 С.

Пример 36. 6- 1-Оксо-4-(4-метилтиофенил)-1-пиперазинил - бутил -3,4-дигидрокарбостирил. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 187-188°С.

Пример 37. 6- l-Oкco-3- 4- -(2-мeтoкcифeнил)-l-пипepaзинил -пpo , 4-дигидpoкapбocтиpил-мoнoгид- рохлорид. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из смеси диоксан - вода). Т.пл. 212-212,5°С.

Пример 38. 6- 1-Оксо-4 ,-. (4 карбоксифенил)-1-пиперазинил « бутил --3,4-дигидрокарбостирил моно- гидрохлорид. Бесцветный кристалличес кий порошок (из этанола). Т.пл. 264- 265 С.

П р и м е р 39. 6-П Оксо-4-(4 -оксифенил)-1-пиперазинил -бутил - -3,4-ди гидр окар б о с тирил. Б е сцв е тный кристаллический порошок (из этанола Т.пл. 192-194 С.

Пример 40. (4-нитpoфeнил)-l-пипepaзинилJ бy« ,4-дигидpoкapбocтиpил. Желтьш кристаллический порошок (из этанола) Т.пл. 239-242°С.

Аналогично примеру 31 получают следующие соединения.

5- 1-Оксо-З- (4-фешш)-1-пиперази нил -пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол - метанол). Т.пл. 180-1824.

5- 1-Оксо-3- 4-(2-этоксифенил)-1- -пиперазйнил }-пропил -3,4-дигидрокар бостирил. Белые кристаллы (из смеси метанол - вода). Т.пл. 223-235 0 (с разложением).

5-{1-Оксо-3- 4-(2-оксифенил)-1- -пиперазинил -пропил -3,4 дигидро- карбо стирил. Т.пл. 215-218 С (из смеси метанол - хлороформ).

5 (;4-(4 1Г бутилфенил)- - 1 -пиперазинил -пропил -3, А-дигидро- .карбостирил - моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол - вода), Т.пл. 218 222°С. .

5-f 1-°0ксо-З Г 4(2 хлорфенил) -1- -пиперазинил -пропил} 3 э Д- дигидрокар бостирил Бесцветные порошкообразное вещество (из воды). Т.пл. 259 - 263°С.

5 1 0ксо 3 4-.(2,3 диметил)1- -пиперазинйл - прО1шл 5 -3,4 дигидро- карбостирил - моногидрохлорид. Белые кристаллы (из смеси метанол - вода). Т.пл. 231-234°С.

6 1-Ч) 1( ензил)- I-nmiepa- зинил пропил 3,4 дигидрокарбости рило Бесцветные иглообразные крис- таллы (из смеси этанол - вода), Т.пл, ..

6 НОксо- З- ( 1 -тетралинил)- - - пиперазинилЗ-пропил -3,4 дигидро- карбостирил„ Бесцветные призмообраз ные кристаллы (из смеси этанол --во да). Т.пл. 187 88 С. ,

5- 11 Ок со-2 (А-фенил-1 пиперази нил)°этил -3,4- дигидрокарбрстирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола).. Т.пл. 195 198°С (с разложением).

Пример 41, 2,6 г l -метилг 5-(1 оксо -3- хлорпропш1) Зэ4- дигидро карбостирила, 1,2 г пиридина и 2,0 г А енилпиперазина смешивают в 30 мл днметилформамида и полученную смесь перемешивают при 70 80°С в течение 7 ч. Реакционную смесь выливаю : в 100 мл раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, вьг сушивают и хлороформ удаляют перегон кой. Полученньш осадок растворяют.в ацетоне, доводят рН раствора до 4, добавляя раствор щавелевой кислоты в ацетоне до получения крис таллического осадка. Этот осадок ,со бирают фильтрованием и перекристал- лиззтат из смеси этанол вода до по лучения 2,8 г 1-метил- 6 -11 оксо-3 -,(4 фенил 1-пиперазинил)-пропил 3,4 дигидрокарбостирил монооксалата в виде бесцветных хлопьев, Т.пл. 164

,

Рассчитано, 8,99, CliHjTOiN (СООН)/:

%: С 64,22; Н 6,25;

0

5

0

5

35

Найдено, : С 64,48; Н 6,12; N 9,03..

Аналогично примеру 41, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения по примерам 42- 44,

Пример 42. 1-Гексил-6-Г1- ок со -З-( 4 -фенил- 1-пипера зинил )-про- пил ,4 диги,црокарбостирил-моноокса лат. Бесцветные хлопья (из смеси этанол - вода). Т.пл. 142-144 С.

Пример 43. 1-Бензил-6- 1 - оксо-3-( 4-фенил-1-пиперазинил ) пилЗ- З, 4-дигидрокарб остирил-моноокса- лат. Бесцветные иглообразные кристал лы (из смеси этанол - вода), Т.пл, 171-172°С.

Пример 44, 1-Аллил-6-Г1 Ч:ксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)-про ,4-- дигидрокарбостирил моноокса- лат. Бесцветные хлопья (из смеси этанол -вода). Т.пл. 169-170 С.

Пример 45, 2,7 г 6-( 4 хлорбутил) 3,4-дигидрокарбостирила и 1,5 г иодида натрия смешивают в 30 мл диметилсульфоксида и полученную смесь перемещивают при 50 С в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси 30 добавляют 2,0 г 4(3,4-метилендиоксо- фенил)пиперазина и 3 г ДБЦ и реакционную смесь перемешивают при 70- в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в 10 мл 2%-ного . бикарбоната натрия и органический слой экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают, хлороформ удаляют перегонкой, К полученному остатку добавляют 50 мл метанола и 5 мл концентрированной соляной кислоты, а затем эту смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток кpиcтaллизyют, добавляя смесь этанол - ацетон, полученные сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанол вода, получая 2,1 г 6- - 1 оксо-4- 4™(3,4-метилендиоксифе НИЛ) -1 -пиперазишш -бутил -3,4-дигид- рокарбостирил-моногидрохлорида в виде бесцветного кристаллического по-

40

45

50

рошка, ем).

Топл. 246-248°С (с разложени

35

55

Рассчитано, %: С 62,95; Н 6,16; N 9,18,

НС1

Найдено, %: С 63,12; Н 6,01: N 9,25.

15

Пример 46. 2,8 г 6-«( I-OKC 4-хлорбутил)-3,4-дигидрокар6остирн ла и.1,8 г иодида натрия смешивают в 60 мл диметилформамида и получен- ную смесь перемешивают нри комнатно температуре в течение 7 ч. К реакционной смеси добавляют 2 г триэтил- амина и 2,5 г 4- енилпиперазина и продолжают перемешивать при комнат ной температуре в течение 24 ч„

Затем реакционную смесь выливают в 200 мл водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Слпй хлороформа промы- вают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток пере- кристаллизуют из нзопропанола и пол чают 2,5 г 6- 1 окси-4--(фенил 1-пи перазинил бутил 3,4 -дигидрокарбо - стирил. Бесцветные иглообразные кри сталлы, Т.пл. 167-168°С.

Рассчитано, %: с 72,79; Н 7,70; N 1,07.

.Nj.

Найдено, %: С 73,01; Н 7,59; N 11,21.

Аналогично примеры 46, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения по примерам 57.

Пример 47. 6- 1-Окси 3(4- -фенил- 1 -пиперазинил ) -пропил -3, дигидрокарбостириЛв Бесцветные иг лообразные кристаллы (из изопропано- ла). Т.пл. UV-Ua C.

Пример 48. (2 хлорфенил)1 пиперазинил -бутил} 394 дигидрокарбостирил.. Весцветные иглообразные кристаллы (из изопропа нола). Т.пл. 163-164 С.

Пример 49. 6- 1-Окси-3- 4- -(2-метоксифеннл)-1 пиперазинил1 про- ,4- дигидр6карбостирил. Бес- цветные иглообразные кристаллы (из изопропанола), Т. пл. 145 147 С,

Пример 50. 6-.1 0кси-3 4-- -(2,3 диметилфенил)-1-пиперазинил Щ),4 -дигид,рокарбостирил. Бес цветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 173- 175°С (с разложением) .

%

Пример 51. 6- 1-Окси- 3 14- (4-метилфенил)-1 пиперазинил Про- ,4-дигидрокарбостирил, Бесцвет ные иглообразные кристаллы (из изо- пропанола). Т.пл, 171™172°С,

52 , 6- Окctr-4 Г

-бутил

л гпь;с

Пример

(3 хлорфенил)1 пнперазин11л 3,4-дигидрокарбости : ;,: . Fe,i иглообразные кристал.иы (.:;-: :;; реформ - npocToii ) , :, л.и, 157 С,

Пример 53. (3™хлорфеньш) 1-пиперазинил1-бутил ™ ,4 дигидрокарбостирил. Бесцветные хлопь (из смеси этанол хлороформ). Т.пл. 2 5- 216 С.

Пример 54. 6-( (З хлорфенил)-1 -пиперазинил - бутил - -карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси изопропанол хлороформ), Т.пл. 243-244 С (с разложением) .

Пример 55. 6(1 Окси-2 4- ( 2,3-диметилфенил) -П1 Шер1азинил 3Tmilj Kap6ocTHpi-ui. Бесцветные игло образные кристаллы (из смеси изопро- панол - хлороформ). Т.ил. 245-246 С (с разложением).

Пример 56. 1- Мет1Ш 6 - 1-ок- (4 фенил-1 пиперазинил) -пропил -3,4-дигидрокарбостирил™монооксалаТо Бесцветные хлопья (из смеси этанол вода), Т.пл. 155-156°С„

Пример 57, -°Бензил 6™ I (4 фенил-1-пиперазинил)про™ 9 4 дигидрокарбостирил моноокса лат. Бесцветные иглообразные кристал лы (из смеси этанол вода), Т.пл. ,

5 1 -Окси 3- (4 фенил- 1 пиперази- нил)-пропил ,4 дигидрокарбостирил с. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 158- 160°Со

1 Ал. I -оксо™3 (4 фенил.1 пиперазинил)пропил -3,4 дигидрокар -- бостирил-монооксалат. Бесцветные хло- пья (из смеси этанол вода) Т.пл, 169-170°С.

Пример 58 о 2,8г 6-Ч4- Хлор- 1- бутенил)-3,4-дигидрокарбостирила и 2,1 г иодида натрия растворяют в 40 мл диметилформамида и перемеЕшва ют при в течение 1 ч. К этоьту раствору добавляют 2,7 г 4-( ™6-метилфенил) га-шеразина и 1,5 г триэтиламнна и полученн та смесь пере мешивают при в течение 5 ч Зятем реакционную смесь концентрируют при понжкенном давлении досыпка до по- лучения остатка, К этому остатку до бавляют 10 н.МаОН и эфир и перемеши- :вают при .комнатной температуре в те чение 30 мин до вьшадення криста.плов.

Кристаллы выделяют с помощью хроматографии на силикагеле и перекристал лизовывают из смеси этанол ацетон хлороформ до получения (2- -xлop-6 мeтилфeнил)-l-пипepaзинщI 1--бутенил -3 , 4--дигидрокарбостирила в виде бесцветных призмообразных кри сталлов. Выход 2,7 г. Т.пл 179 .

Аналогично примеру 58 получают соединения по примерам 59-81.

П р и не р 59. (4 Фенил 1 -пиперазинш) -1-прспенил ,4 -дигид рокарбостирил. Бесцветные призмооб разные кристаллы (из этанола). Т.пл. 186--187°С.

Пример 60. (4 гфенил - 1-пиперазннил)1 бутенил -3,4-дигид- рокарбостирил. Бесцветные призмооб- разные кристаллы (из смеси этанол . хлороформ). Т,пл. 187-188°С.

Пример 61. б- (3 Xлopфeнил)-1 -пиперазинил -1 -бутенил - -3,4 -дигидрокарбостирил, Бесцветные призмообразные кристаллы. Т.пл. 175 176°С,

Пример 62. ( фенил)- 1 пиперазинил 1 -пропенил - -354 -дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол - хлороформ). Т.Пл. 151,5 152,5 С.

П р и м е р. 63. (3 Хлор фенил)-1 пиперазинил -1 Пропенил - -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразуюшие кристаллы (из смеси этанол - хлороформ). Т.пл. 163 - 164 С.

Пример 64. ( фенил)-1-пиперазинил 1-пропенил}- -3.4--дигидрокарбостирил, Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси . этанол - хлороформ), Т.пл. 224,5 - 225,5°С.

Пример 65. (2 -Фтор фенил)-1 пиперазинил 1-пропенил 3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол - хлороформ). Т.пл. 188,5 190°С..

П .р и м е р 66. (2-Эток сифенил)-1 пиперазинил - 1 пропенил J- -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси ме танол - хлороформ). Т.пл. 204°С.

П-ример 67. 4-(2-Эток сифенил)-1-пиперазинил -1-бутенил - -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные

иглообразные кристаллы (из смеси этанол хлороформ). Т.пл 205-206°С.

Пример 68. (3-Me- тилфeнил) -1-пиперазинил -1-пропенилj- 3,4 дигидрокарбостирил. Бесцветные .. призмообразные кристаллы (из этанола). Топл. 167-168 С,

Пример 69. 6-{4- 4-(3-Ме- тилфенил)-1-пиперазинил -1-бутенил|- -3,4 -дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из этанола Т.пл. 171,5-172,5 С. 1 Пример 70. (4-Ме- тилфенил)-1-пиперазинил -1-бутенил - -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол - хлороформ). Т.пл. 202-203°С.

Пример 71. ( токсифенил)-1-пиперазинил -1-пропе- ,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол - ацетон - хлороформ). Т.пл. 174-175 с.

Пример 72. (2,3- . -Диметилфенил)-1-пиперазинил -1-бу- тенил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол - ацетон - хлороформ).

5

0

5

0

5

Пример 73. (4-Эток- сикарбонилфенил)- -пиперазинил -1- -пропенил -3,4-дигидрокарбостирш1. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол - хлороформ). Т.пл. 190-192 С.

Пример 74. (4-Метил- тиофенил)-1-пиперазинил -1-бутенил - -3,4 -дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси эта НОЛ хлороформ). Т.пл. 175,5-177°С.

П р и м е р 75. (4-Ацетил фенил)-1 -пиперазинил - 1-бутенил 1-3,4- -дигидрокарбостирил. Бесцветные приз мообразные кристаллы (из смеси этанол хлороформ). Т.пл. 213-215 С.

Пример 76, ( нофенил)-1-пиперазинил -1-пропенил - 3,4 -дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол - хлороформ). Т.пл. 196-198°Со

Пример 77. 6-(З-С4-(2-Окси- фенил)-пиперазинил 1 пропенил - -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол - хлороформ). Т.пл. 192-194°С,

Пример 78. 1-Метил-6- 3- 4- -(3-метилфенил)-1-пиперазинил -1-про19

пенил -3, гидрокарбостирил-т оно оксалат. Светлые желтоватые иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 78 -179Чс.

Пример 79. 1 Бензш1 6 (3- 4(3 метилфенил)1-пиперазинил -1-- пропенил -3 4 дигидрокарбостирил - монооксапат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 176 - 179 С.

Пример 80. 1 Аллил-6- 3- -(3 Т4етилфенил)-1г-пиперазинил 1 -пропенил -З,4 дигидрокарбостирШ1- монооксалат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола) Т.пл. 167 - .

Пример 81. 1 С2 -Пропионил) 4-(3 мeтшlфeнил)-l-пипepaзи нил 1-пропенил 3,4-дигидрокарбо стиршг-монооксалат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. .

(4 -Фенил 1-шшеразинил) -1- -пропенилЗ-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные : ;призмообразные кристаллы ;(из метанола). Т.пл. 177 180°С.

Пример 82. 2,5г 6(4-хлор бутил -3,4 дигидрокарбостирила и 1,8 г иодида натрия смешивают с

80 мл ацетона и перемешивают при в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 80 мл диметилформами- да и ацетон удаляют перегонкой, за тем добавляют 2,0 г 4-(4 толил)-шг- перазина и 2,0 г триэтиламина, и все перемешивают при 70-80 С в течение 5 ч.

Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до получения остатка. К этому остатку добавляют 50 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промьшают водой и высушивают. После перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и диизопропилового эфира получают 3,1 г 6- {4- (4-толш1)-1-пиперазинил -бутил - -3,4 дигидрокарбостирила в виде бес- цветных призмообразных кристаллов, Т.пл. 160-161°С.

Аналогично примеру 82, получают соединения по примерам 83-99.

Пример 83. (4-Фeнил-l- -пипepa зинил) -б ,4-дигидрокар- бостирип. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изопропилового

спирта и диизопропилового эфира).

5

0

5

О

Q

Т.пл. 151-152 С.

Пример 84. 6- 4-С4-(3-Ме- тилфенш1)-1-пиперазин1и1 бутил} -3,4- -дигидрокарбостирил. Бесцветные хло пья (из смеси изопропнловый спирт - диизопропиловый эфир). Т.пл. 138,5- 139,5°С.

Q Пример 85. (2,3-Ди- метилфенил)-1-пиперазикил -бутил}- -3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохло - РИД. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из метанола). Т.пл. 234-235 С.

Пример 86. 6- 4- 4-Фенил- -1-пиперазинил -бутил}-3,4-дигидро- карбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изопропило- вый спирт - диизопропиловый эфир). Т.пл. 150,5-151,54.

Пример 87. (2-Хлор- фенил ) -1 -пиперазинил -бутил J -3,4-ди-. гидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изопро- пиловьй спирт диизопропиловый эфир). Т.пл. 128,5-129,5°С.

Пример 88. (3-Хпор- фенил)-1-пипераэинилЗ-бутилJ-3,4-ди- гидрокарбостирил. Бесцветные лепешко- образные кристаллы (из смеси изопро- пиловый спирт - диизопропиловый эфир) Т.пл. 149-150 С.

П р и м е р 89. (3-Хлор фенил)-1-пиперазинш1 -пропил1-3,4-ди- гидрокарбостирил. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси изопро- пиловый спирт. - диизопропиловьй эфир). Т.пл. 141,5-142,5°С.

Пример 90. (2-Эток- . сифенип)-l-пипepaзинил -пpoпил 3,4- дигидpoкapбocтиpил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из диэтилового

эфира). Т.пл. 122-123°С.

Пример 91. (2-Эток- 5 сифенил)-1-пиперазинил -бутил -3,4- -дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изо- пропиловый спирт - диизопропиловый эфир). Т.пл. 131,5-132,.

Пример 92. ( тилфенил)-1-пиперазинил -пропил }- -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы. Т.пл. 116 -

5

55

117°С.

Пример 93. (2 -Эток- сифенил)-1-пиперазинил -пропил1-3,4- -дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изопропанол диизогфопиловый эфир), Т.пл. 145-146° С .

Пример 94, 1-(3-Фенилпро пил) -6- 3- 4 ( ток сифенил) -1 разинил -пропил ,4 дигидрокарбости рил монооксалат. Бесцветные лепешко- образные кристаллы (из смеси ацетон вода). Т.пл. .

Пример 95. 1« Изопентил б - (2™этоксифенил)-1-пиперази нил пропил -3,4 дигидрокарбостирил монооксалат. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси ацетон - вода) . Т.пл. 150-151 С,

Пример 96. (2-Окси- фенил )-1-пиперазинил бутил J-3, 4-ди гидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 67--169°С. ,.

Пример 97. 6-р-С4 енил -1 пиперазинил про11ил ,4 дигидро- карбостирил. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси изопропило- вый спирт - диизопропилрвьш эфир) .. Т.11Л. 136,5-137,5°С.

Пример 98. 6г-{3- 4-(4-Нит- рофенил)-1-пиперазинилЗ-ПРОПИЛ -3,4- дигидрокарбостирил. Желтоватые иглообразные кристаллы (из изопропано ла)„ Т.пл. 189-192°С. П р и м е р 99. 6™ 4- 4 -Фенил 1-пиперазинилЗ- бутил карбостиркл МО но гидрохлорид. Бесцветные иглоб б- разные кристаллы (из метанола). Т.пл. 23-3-235°С.

5- (4™Фенил 1 -пиперазинил ) пил -3,4-дигидрокарбостирил-моногид - рохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол - вода). Т.пл. 230-233 С.

Пример 100. 2,45 г 6-(4 гхлор-l бyтeнил)-3,4-дигидpoкapбocти- pилa и 1,6 г иодида натрия дисперги - руют в 60 мл ацетона и кипятят с об- ратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 80 мл диметилформамида и ацетон удаляют при пониженном давлении, затем добавляют 2,2 г 4-(2 этоксифенил) Разина и 2 мл триэтиламина и переме- шивают при 70-80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 80 мл 5% ного водного раствора бикарбоната натрия., перемешивают, органический слой экстрагируют хлороформом и слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Полученный при этом остаток перекристаллиг- зуют из метанола до получения 3,1 г 6-14- 4-(2-этоксифенил)-1-пиперази- нил -1-бутенил}карбостирипа в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 225-228 0.

Аналогично примеру 100 получают соединение примера 101.

Пример 101. (4-Фem л- -l-пипepaзинил)-1-бутенил -карбости- рил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола). Т.пл. 233-235 С. ,

Пример 102. 2,4 г 6-(1-ок- со-3-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбости- рила и 1,6 г иодида натрия смешивают в 60 МП изопропанола и перемешивают при 40-50°С в течение 2 ч. Затем 2,2 г 4-бензилпиперидина и 3,0 г ДВЦ добавляют к реакционной смеси и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и пере- мешивгиот при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшееся нерастворимое вещество собирают фильтровани- ем, промывают водой и высушивают, затем перекристаллизуют из этанола до получения 1,8 г 6- 1-оксо-3-4(бензил- 1-пиперид Ш1)-пр ,4-ди гидро- карбостир ила в виде светло-желтых лепешкообразных кристаллов. Т.пл. 170-171°С.

П р и м е. р 103. 2,4 г 6-(1-ок- со-3-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбости- рила и 3,6 г 4-фенил-4-оксипипериди на смешивают в 80 мл ксилола и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, полученный остаток растворяют в 100 мл хлороформа. Слой хлороформа промывают водным раствором бикарбоната натрия, дважды водой. Затем высушивают над безводным сульфатом натрия и хлороформ удаляют перегонкой. К полученному остатку добавляют смесь эфир - гексан .и нерастворившзтося часть собирают фильтрованием, затем перекристаллизгу ют из смеси этанол - хлороформ до получения 1,7 г 7-Г1-ОКСО-4-(4-фенил- -4-окси-1-пиперидил)-бутил -3,4-ди- гидрокарбостирила в виде бесцветных хлопьев. Т.пл. 196-197 0.

23

Пример 104. 2,6 г 6(1--ок- со--4 хлоробутил)-3,4-дигидрокарбост1г рила, 1,2 г пиридина и 2,7 г 4- енил- 4-ацетил пиперидина смешивают в 30 мл диметилформамида и перемешива - ют при 70-80°С в течение 7 ч. Реакционную смесь-выливают в 100 мл 5% него водного раствора бикарбоната натрия и органический слой экстрагируют хлороформом, затем слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Полу- ченньй ocTafoK перекристаллизуют из этанола до получения 6- 1-оксо-4-(4- -фенил-4-ацетил-1-пиперидил)бутил - -3,4-дигидрокарбостирила в виде светло-желтых лепешкообразных кристаллов. Выход 2,1 г. Т.Ш1. 166-167 С,

13

Пример 105. 5,0г 6-(1-ок- со-4 xлopфeнил)-3,4-дигидpoкapбocти- pилa и 7,5 г иодида натрия диспергируют в 100 мл безводного диметилформамида и полученную смесь перемешивают при 50-60°С в течение 2ч. Затем 8,1 г 4-фенил-1,2,5,6-тeтpaгид poпиpидинa и 5 мл триэтиламина добав ляют к реакционной смеси и перемешивают при 50-60°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего концентрируют при пониженном давлении до получения остатка. Добавляют 80 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия к остатку и экстрагируют хлороформом, хлороформ промывают водой и высушивают, затем хлороформ удаляют перегонкой. Б результате перекристаллизации из этанола получают 6,0 г -oкco-3-(4-фeнил-l ,2,5,6-тетрагидро - 1-пир,идил )-пропил,1-3,4-дигидрокарбо стирила в виде светло-желтых лепешко образных кристаллов. Т.пл. 167-168°С. Пример 106. 5,0г 6-(1-ок- со-4-хлорбутил)-354-дигидрокарбости- рила и 3,5 г иодида натрия смешивают в 100 мл ацетона и полученную смесь перемешивают при 40-50 С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют 80 мл диметилформамида и ацетон уда- ляют перегонкой при пониженном давлении, затем добавляют 5,0 г 4-фенил- пиперидина и 5 г триэтиламина и полученную смесь перемешивают при 70- 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют к остатку 60 мл , водного раствора бикарбоната

- - ,

. -

36785724

натрия до получения сырых кристаллов. Последние собирают фильтрованием, промывают водой и высуишвают, затем

g диспергируют в 80 хлороформа и

перемешивают при icoi.iiim ппт теьптерату- ре в течение 1,0 ч, le,j-::CTBOnH--iyso в хлороформе часть удаляют, л хлороформ удаляют перегонкой. Полученный при

10 этом остаток перекристаллизуют из

этанола до получения 5,6 г 6- 1-оксо- ( 4-фенил-1-пиперидил )-бутил -3,4- -дигидрокарбостирила в светло- желтых лепешкообразных кристаллов.

15 Т.пл. 167-168°С.

Аналогично примеру 106, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения по примерам 107- 129,

20Пример 107, 6- 1 0ксо-3-(4-фенил-1-пиперидил)-пропил -3,4- -дипвдрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 183-184 С.

25 Пример 108. 6- 1-Оксо-4- -(4-бензил-l-пипepидIш)-бyтIш -3,4- -дигидрокарбостирил. Светло-желтые лепешкообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 120-121 С.

30 П р и м е р. 109. 6 - 1-Оксо-3- - (4-б ензил- 1 -пипериднл) -про пил -3,4- -дигидрокарбостирил. Светло-желтые лепешкообразные кристаллы (нз этанола). Т.пл. nO-ni C.

Пример 110, 6- 1-Оксо-4- (4-фенил-4 oкcи™l-пипepидил)-бyтил - 3 ,4-дигидрокарбостирил . Бесцветные хлопья (из смеси этанол ™ хлороформ), Т.пл. 196-197 с„

40 Пример 111. 6- 1-Оксо-3- -(4-фенил-4-ОКСИ-1-пиперидил )-пропил - -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол - этил - ацетат). Т,пл, 20545 206°С.

Пример 112. 6- 1-Оксо- 4- (4-хлорфенил)-4-окси-1-пиперидил - бутил1-3,4-дигидрокарбостирил. Свет-

35

50

55

ло желтые хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол - хлороформ). Т.пл. 210-211 С.

Пример 113, 6 1- Оксо-4- ™ 4-фенил™4™ацет1Ш- 1 пиперидил -бутил |-354-дигидрокарбостнрил. Светло- желтые лепешкообразные кристаллы (из этанола).

Пример 114 6 Г1-Оксо-4- 4- (2-бeнзимидaзoлинoJГ Ь llл)l пипepи- дил -бyтил)3,4 дигидpoкapбocтиpил.

25

Бесцветньм кристаллический порошок (из метанола). Т.пл. 247-248°С.

Пример 115. 6 -0ксо 3-- Г (2-6 ензимидазолино 1г-1-Т1Л) 1 nir перидил -пропил -3,4- дигидрокарбо стирил моногидрохлорид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси метанол - хлороформ). Т.пл. 242 - (с разложением).

Пример 116. 6- Г1-Оксо 4 - (4 фенил 52,5,6 тетрагидро-1 пири дил)бутил -3,4-дигидрокарбостирил ° моногидрохлорнд. Светло-желтые лепешкообразные кристаллы (из этанола). Топл. I 70-1 71 С,

Пример 117, 6- НОксо- З (4-фенил- 52,5,6-тетрагидро- -пири- дил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил„ Светло-желтые лепешкообразные кристаллы .(из этанола).

Пример 118. 6- 1-Оксо 4 (4™хлорфенил)-1,2,5,6-тетрагидро -1-пиридил -бутил -3 5 4-дигидрокарбо- смирил-моногидрохлорид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из этанола) . Т.пл, 188-189 С.

Пример 119. 2-Изопентил-6- 1™ок со-3-(4-фенил- 1 -пиперидил) -про пил -354-дигидрокарбостирш1 моногид - рохлорид. Бесцветные похожие на слюду кристаллы (из смеси этанол .вода)а Т.пл, 205-206 с с разложением) .

.Пример 120, 1-Аллил б- l- -OK со-З- (4 -фенил-1 -пип ер идил ) -пропил -3,4 дигидрокарбостирил ТУ1Оно гидрохлорид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси этанол - вода)„ Т,пл. 98-199 С. (с разложением),

.Пример 121, 1-( 2-Пропннш1- -6- -оксо-3-(фенил -пипериди.л) -пропил -3,4-дигидрокарбостирил-моно гидрохлорид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы Хиз смеси этанол вода). Т.пл. 203-204°С (с разложением)

Пример 122„ 1-(3-Фeш лпpo- пил)-6- l-oкco-3-(4г фeнил- -пипepи- дил)-пpoпил -3,4-дигидрокарбостирил- моногидрохлорид. Бесцветньш кристал- личес кий порошок (из изопропилового спирта), Т.пл. 164-165 С.

.Пример 123, 1-Метил-6- i- -OK со-3-(4-фенил-1-пиперидил)-пропил -3.,4-дигидрокарбостирил-моногид- рохлорид. Светло-зкелтые лепешкообразные кристаллы (из смеси этанол - вода) , Т.пл. 213-214 С (с разложением)

1

10

15

6785726

Пример 124. 6- 1-Оксо-3-С4- -(4-хлорфенил)-1,2,5,6-тетрагйдро-1- -пиридилД-пропил}-3,4 дигидрокарбо- g стирил-1/4-гидрат. Светло окелтые

хлопья/(из этанола). Т.пл. , Пример 125. 6 1-Оксо-4 - 4- -С4-хлорфенил-4-окси-1-пиперидил -бутил -3,4-дигидрокарбостирил, Светло- желтые хлопья (из смеси этанол - роформ), Т,пл. 210-211°С.

Пример 126, 6-iI-Oкco-4- 4- ( 3, 5-диметилфенш1) 1 -пиперидил- -бутил -3,4-дигидрокарбостирил. Светло-желтый криста.11лический порошок ,

(из этанола). Т.пл. .

6-,{1-oкco-3- 4-(.4-мeтилфeнил)- -1J 2,5 5 6-тетрагидро-1 пиридилJ-пропил 2,4-дигидрокарбостирил. Светло- желтые похожие на слюду кристаллы (из смеси метанол - вода). Т.пл. 189- .

6 1 Оксо-3- 4-(4-фторфенил)- -1,2,5,6-тетрагидро-1-пиpидилJ-пpo- ,4-дигидpoкapбocтиpил. Светло- желтые лепешкообразные кристаллы (из смеси этанол - вода). Т,пл. 181- 182 С,

6- I-OKCO-3 Г4-(3-метилфенил)- 15 2,5,6-тетрагидро-1-пиридш1 -пропил -3,4-ди гидр ок арб о стирил. Светло- желтые лепешкообразные кристаллы (из смеси этанол - вода. Т.пл, 52 - 153°С.

20

25

30

6- 1-Оксо-3- 4-(3,5-диметоксифе- . нил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил - -пропил -3,4-дигидрокарбостирш1. Светло-желтые иглообразные кристаллы (из смеси этанол - вода). Т.пл, 173 175 С.

6- -Оксо-3- 4- (j-3-метоксифенил)- -1,2,5,6-тетрагйдро-1-пиридил}-про- п.,4-дигидрокарбостирил. &ветло желтые иглообразные кристаллы (из смеси этанол - вода). Т.пл. 155 - 156 С,

7- 1-Оксо-З-(4-фенил-1-пиперидил) пропил -3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы

(из метанола).-Т.пл. 171 -173°С.

7- l-Оксо-3-р -(4-метШ1фенил)1 -пиперидил -пропил -3,4-дигидрокар- бостирил. Белые кристаллы (нз смеси этанол - вода), Т.пл. 212-216 С (с разложением).

7- l-Оксо-3- (4-фторфенил) 1-пиперидил -пропил}-3 5 4-дигидрокарбости° рил-монохлорид. Т.пл. 231-235 С (из

27

смеси метанол вода). Бесцветные иглообразные кристаллы.

7-f 1-Оксо-З- 4-( 2-, 4 диметилфенил 1 °пиперидил -пропил -354- дигидрокар бостирил-моногидрохлорид. Белые кри-- сталлы (из смеси метанол - вода). Т.пл. 22б-229 С.

Пример 127. (4- фенил 1-пиперидил)-бутил --карбости рил-моногидрохлорид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из метанола). Т.пл. leg-igo c.

Пример 128. )ксо-2- (4 бензшг-1-пиперидил) бутил - карбо стирил моногидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок (из смеси этанол вода). Т.пл. 178- 79 С.

П р и м е р .129. 6-|;1 0ксо 2 (4 феншг-1 з2,5,6 тетрагидрог1 пи ридил ) бутил карбостирил-монохло РИД. Светло-желтые лепешкообразные кристаллы (из смеси этанол - вода). Т.пл. 190-191°С. Пример 130. 2,6 г 6-(ок- си-3-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбости рила и 1,8 г иодида натрия смешивают в 60 мл диметилфор51амида и получен- кую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем 2,0 г триэтиламина и 2,5 г 4-фенил- пиперидина добавляют к смеси и перемешивают при комнатной температуре в течеьше 24 ч. Реакционную смесь наливают в 200 мл 1%-ного водного раст вора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой и высушивают, а хлороформ удаляют перегонкой. Полученный при этом остаток перекристалли- зуют из этанола до получения 2,5 г .6- (1 окси-3-(4-фенил-1-пиперидил) - -пропил 3,4-дигидрокарбостирш1а в виде бесцветных лепешкообразных кристаллов. Т.пл. 155,5-156,5°С.

Аналогично примеру 130, используя в качестве исходных материалов соответствующие соединения, получают соединения по примерам 131-134.

Пример 131, 6- 1-Окси-З -(4-бензил-1 пиперидил) -пропил -3, 4- ;-дигидрокарбостирил, Бесцветные ле- пешкообразные кристаллы (из метанола Т«Ш1. 168-169°С.

Пример 132. 6-и-Окси-2 -(4-фeниJГ 4-oкcи- -пипepидил)-пpoпил 3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 102-103 С.

7857 , 28

Пример .133. б-П-Окси-З- -(4-фенил- ,2,536- тетрагидро--1-пи-

ридил )г1рОШш - 3 , 4-ДИГ1::трг Кс рбС1СТИр1Ш.

Бесцветные лепеп иоа . :-,-::rj. крггсталлы (из этанола). Т.плс biV 143 с,

Пример 134 ,-м1-Окс1г-3

(4 хлорфенил- 1 ,2,5,6- тетраг1-щро- - 1 пиридил)-пропил ™3,4- ди гидрокарб о0 стирил. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из этанола), Т.пл. 169 - 170°С.

5- 1-Окси 3- 4-(4 хлорфенш1- -1,2,5, б- тетра гидро-1 -пиридш -про15 ,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из этанола)., Т.пл. 169--170 С.

6- 1-Окси-3 Г4-(3- {етилфенил) -1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил про-

,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 142-143 С.

б 1 Ч)(4-метилфенил)- 5 2з5,6 тетрагидро 1 пиридил -про ,4 дигидрокарбостириЛс Бесцве.т ные похожие на с.тподу кристаллы (из

этанола). Т.пл. 59-160 С.

7( ,4-фeнил l пипepидил) -пpoпил 3,4 дигидpoкapбocтиpил. Бес цвет5-1ые призмообразные кристаллы (из эт анола), Т.пл. 146 149 С.

5

0

5

О

5

Пример 135, 5,0г 6-(1-ок- 00-4-хлорбутил)3,4-дигидрокарбости- рила и 3,5 г иодида натрия смешивают в 100 мл ацетона, полученную смесь перемешивают при 40-50 С в течение 5 ч. Затем добавляют 80 NLT диметил- формамида и ацетон удаляют из смеси отгонкой при пониженном давлении. К этой реакционной смеси добавляют 5 г 4 фенилпиперазина и 5 г гидрокарбо- вата натрия, перемешивают при 70 в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и для осуществления кристаллизации подмешивают 50 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия. Образующееся неочищен 1ые кристаллы собирают фильтрованием, проьывают водой и с тиато Затем выс тиенные неочи-- щенные кристаллы диспергируют в 80 мл хлороформа и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. .Нерастворимое в хлороформном раство- ре вещество удаляют из раствора и хлороформ отгоняют дистилляцией с получением остатка, К последнему добавляют 50 мл метанола и 10 мл кон-

центрированной хлористоводородной кислоты, смесь концентрируют при ниженном.давлении до сухого вещества К полученному сухому веществу добав ляют 50 мл ацетона и перемешивают с получением неочищенных кристаллов, которые собирают фильтрованием, про- мывают ацетоном и.перекристаллизуют из смеси этанол - вода с получением 3,9 г моногидрохлорида 6 - 1 -оксо 4 (4 фенш1°°1 пиперазинил)бутил °3,4-™ - игидрокарбостирила в виде желтова тых порошковых кристаллов. Т.пл. 195196°С,,

Пример 136. 2,4г 5( со- хлор пропил)-Зэ4- дигидрокарбости рила и 1,6 г иодида натрия смешивают с 60 мл гексаметилфосфорилтриамида и смесь перемешивают при 40 50 С в течение 2 ч. В этой реакционной сме си добавляют 2,0 г 4-фенилпиперазина .и 3,0 г карбоната калия и перемеши ° вают при 70-80 С в течение 6 ч. За°- тем реакционную смесь выливают в . , 100 мл 5% -ного раствора гидрокарбо- ната натрия и перемешивают при натной температуре в течение 1 ч Нерастворимое вещество собирают филь трованием, промывают водой и сушат, затем перекристаллизуют из смеси этанолхлороформ с получением 1,5 г 6 оксо-3 (4 °фенил-1 пиперазиршл) °пр.опил 3 5 4 -дигидрокарбостирила в виде бесцветных хлопьев. Т.пл. 196-

П

197 с.

Пример. 137. 5,0 г 6( со 4 гхлорбутил )- 3,4 дигидр,окарбости-° рила, 3,5 г иодида натрия, 10,0 г 4 фенилпиперазина и 10 г триэтилами на смешивают и смесь перемешивают пр в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и подмешивают 100 мл раствора гидрокарбоната натрия для осуществления кристаллизации. Пол57 чанные неочищенные кристаллы собираю фильтрованием и промывают водой, пос ле чего сушат. Высушенные неочищенные кристаллы диспергируют в 80 мл хлороформа и перемешивают при комнат ной температуре в течение ч. Нера-- створимое в хлороформном растворе вещество удаляют из раствора и хлоро форм отгоняют дистилляцией с получе- кием остатка. К последнему добавляют 50 мл метанола и 10 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и смесь концентрируют при пониженном

давлении до сухого остатка. К полу ченному остатку добавляют 50 мл ацетона и перемешивают с получением неочищенных кристаллов, которые собирают фильтрованием, промывают ацетоном и перекристаллизуют из смеси этанол- вода с получением 2,1 г моногидрохло рида 6 Г1-оксо-4-(4-фенил-1-пипера- зинил)-бутил -3 5 4 дигидрокарбо стири- ла в виде желтоватого кристаллического порошка. Т.пл, 195-I96 C,i

П р им ер 138. Смешивают 2,8 6-(1 окси 4 хлорбутил)-3,4-дигидро- карбостирила и 1 ,8 г иодида натрия в 60 мл диметилформамида и перемеши-- вают при комнатной температуре 7 ч, К реа.кционной смеси прибавляют 2 г тризтиламина и 2,7 г 4-(4-аминофенил -пиперазина и перемешивают при 200 С 5 ч. Реакционную смесь выливают в 200 мл 1%-ного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгоняют хлороформ при пониженном давлении. Полу- ченньш остаток перекристаллизуют из метанола, получают 0,5 г 6- 1-окси- - (4-aминoфeнил)-l пипepaзинил - -бутил 1-3,4-дигидрокарбостирила. То-пл. 243-245° С, Коричневатый кристаллический порошок.

Пример 139, Растворяют 2,63 г 6-(3-хлор-1-пропенил)-3,4-ди- гидрокарбостирила и 2,1 г иодида натрия в 40 мл диметилформамида и перемешивают при 50°С в течение 1 ч, К этому раствору прибавляют 2,07 г 4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридина и 1,5 г трнэтиламина, смесь перемешивают при 50°С .еще 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, получают остаток, к которому прибавляют 10 н,гидроокись натрия и эфир перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют хроматографией на силикагеле и перекри- сталлизуют из этанола, получают 6- 3-(4-фепил)-1, 2,5,6-тeтpaгидpo l- -пиридил 1 -пропенил-3,4-дигидрокар- бостирил в виде светло желтых пластинчатых кристаллов. Выход 2,5 г. Т.пЛо 182 183°С (с разложением).

Аналогично примеру 139 получают соединения по примерам 140-146.

Пример 140. (4-Фенил- -1 пиперидил)-1-пропенил -3,4-дигид-

15

31 1367857

окарбостирил. Бесцветные пластинча - ые кристаллы (из метанола). Т.пл. 163-164°С,

Пример 141. б-ГЗ-СА-Бен зил)1 пиперидил - 1-пропенил - 3,4- дигидрокарбостирил. Бесцветные оподобные кристаллы (из этанола). .лл. 160-161 С.

Пример 142. (4-Фенил- 4 aцeтил l-пипepидил)l бyтeнилJ- 3,4-дигидpoкapбocтиpил. Бесцветные ластинчатые кристаллы (из этанола). .пл. 169-170 С.

Пример 143. (4--Ме ш1фенил)1,2,5,б тетрагидро-1 пири- ш12-1-пропенил -3,4-дигидрокарбости- ил. Светло--желтые пластинчатые кри- таллы (из этанола). Т.пл. 214-215°С.

Пример 144. (4-Феншг- -1,2,5,6-тетрагидро-l™пиpидшI)-l- -пpc пенил -3,4 дигидрокар б о стирил. Светло- желтые пластинчатые кристаллы (из этанола). Т.пл. l82 :i83°C (с разложением).

П р и м е р 145. (4-Фенил -1 пиперидил)-, 1-пропенил -3,4 дигид рокарбостирил. Бе.сцветные иглоподоб ные кристаллы (из метанола). Т.пл, 165 -168°С.

Прим ер 146. (2 -Ме токсифенил ) 1,2,5,6 -тетрагидропири дилЗ пропенил -3,4 дигидpoкapбocти°- pил монооксалат. Бесцветные хлопья, Т.пл. 201-205°С.

Пример 147. Смеш1вают 2,35 г 6-р хлорпропил)-3,4--дигидро-- карбостирила и.1,8 г иодида натрия в 80 мл ацетона и перемешивают при

20

1 бо 5 ны по

бо 10 -кр Ш

ти ти па

- ри лы 11

то -д цв да

оп 6-1Бе Т.

оп 35 6 буцв Т.

40 лы мо ак че

25

30

50°С в течение 2 ч. Прибавляют к реакционной смеси 80 мл диметилформ амида и отгоняют ацетон, затем прибавляют 1,84 г 4 фенш1пиперазина и 2,0 г триэтиламина и перемешивают в течение 5 ч-при 70--80°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для получения остатка.

Остаток превращают в солянокислзто соль добавлением концентрированной соляной кислоты в этаноле. При пере кристаллизации из метанола получают 2,9 г ( пиперидинил) Пропил -3,4 дигидрокарбостирш1--моно гидрохлорида в виде бесцветных пластинчатых кристапл ов. Т.пл. 232« 233°С (с разложением).

Аналогично примеру 147.получают соединения по примерам .

32

Пример 148. (4- енил- 1-пиперидил) Пропил - 354 -дигидрокар- бостирил-моиогидрохлоргада,, Бесцвет- ные пластинчатые крисга.плм (1з мета пола). Т.пл. 232-233 г.

Пример 149„ 6 ч ( - ljsHsm-- пнперидил) пропил -3,4 дигрщрокар бостирил. Бесцветные пластинчатые -кристаллы (из этанола), Т.пле 99 - .

Пример -150. 6- 3-С4-( тилфенил)-1 пиперидил -пропил}-3,4- игидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы (из смеси изопро- панол-нтексан) . Т.пл. 125-126 С.

П.р и м е р 151. 7-13(4--Феншг- - -пиперидил)-пропил -3,4-карбости- рил. Бесцветные иглоподобные кристаллы (из смеси этанол - вода). Т.пл. 114-118°С.

Пример 152. 6- 3-С4-.(-2-Ме- токсифенил)-1-пиперидил -пропил1-3,4- -дигидрокарбостирил-монооксалат. Бес цветные хлопья (из смеси этанол - вода) . Т.пл. 178-181°С.

Пример 153. По методу, описанному в примере 41, получают ( 4- фенил-1-пипера 3 инил)-2-ме тил- -1 (Е)бутенш1 -3,4-дикарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы. Т.пл. 187,0-187,.

Пример 154. По способу, описанному в примере 58, получают (4--фенил -1-пиперазинил) -2 метил- бутил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы. Т.пл. 167,5-167,5 С.

Калсдое из соединений общей форму - лы I обладает низкой токсичностью и может быть использовано в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях.

Фармакологическае активности соединений общей формулы I была опреде- . лена по тестовым методикам. Ниже при- представлены соединения, использованные в тестах.

-пипЁразинил бутил| карбостйрил.

.карбостирил,

/15, 6- 4-14(--Этоксифенил) разинил - бутил 3 J 4 дигидрокар- бостйрил.

16,6 °{З- СД-(2 Этоксифенил)1 пипера зинил -пропил -3, А- дигидрокарбо стирил,

17,.4(2 Метоксифенил)-Ипипе- разинил пропнл| 3,4- дигидрокар бостйрил.

18,6- 3- ( НИЛ-1 -пипер а зинил) про ,4-дигидрокарбостирил,

19,6- З- (2 -Метоксифенил) - 1 пипе разинил -Ипропенил -3,А-дигидро- карбостирил.

20,1 Метщг°6 1 оксо-3-(4 феншг 1- пиперазинил)-пропил -3,4 дигид рокарбостирил-монооксалат.

21,1-Бензшг-6 3 4-(3--метилфенил) - -1-пиперазинил -1 прапенил1-3J4 гдигидрокарбостирил-монооксалат,

22,(4-Фенш1-1-пиперидил)-пропил -3,, 4-дигидрокарбостирил,

23,(4-Метилфенил)1,2,5,6- -тетрагидропирйдил - -пропенил1 -3,4-дигидрокарбостирил,

24,6 1-Оксо-3-(4-бензил-1-пш1ери - дил)-пропил -3 5 4-дигидрокарбостир

25

6- 1-Оксо-4-Г4-(4-xлopфeнил)- -1,2,5, 6-тетрагидропиридил бутил -3,4--дигидрокарбостирил, 6- 1-Оксо-3- 4-(4-метилфенил)- -1,2,5,6-тетрагидропиридил -про- ,4-дигидрокарбостирил, 6-{3- 4-(2-МетокСифенил)-1,2,5,6- -тетрагидропиридил -1-пропенил - 354-дигидрокарбостирил-моноокса- лат,

6- 1 Оксо-4-(4 фенил-1,2,5,6-тет рагидропиридил)-бутил -3,4-дигид- рокарбостирйл,

6- ((2-Метоксифенш1) -1-пипе- ридил -пропил}-3,4-дигидрокарбо- стирил-монооксалат, (4 Феш1л-1-пиперазинил)-бу тил -карбостирил, (2-Этоксифенил)-1-пипера- зинил - -бутенил -карбостирил, 6- 1-Окси-2- 4-(3-хлорфенил)-1 -пиперазинил -бутил}-карбостирил 7-3-(4-Фенил-1-пиперазинил)1-ок- сопропил -3,4-дигидрокарбостирил 6-{4- 4-(3-Хлорфенил)1-иипера- зинил -1-оксобутил}-3,4-дигидро- карбостирил,

g-, . 4-(4 -Хлорфенил)--1-пипера- зинил - -oкcoбyтил}-3,4-дигидpo- кapбocтиpил,

6- 4-С4-(4-Метилфенил)-1-пипера зинил -1-оксобутил}-3,4-дигидро- карбостирил,

7-13- 4-(2-Этoкcифeнил)-l-пипe- paзинил -1-оксопропил|-3,4-дигид- роксикарбостирил, 6- 4-t4- (3,5-Дихлорфенил)-1-пиперазинил -оксобутил -3,4-дигидро- карбостирил,

(2-Хпор-6-метилфеннл)-1- -пиперазинил -1-бутенид}-3,4-ди- гидрокарбостирил, Б качестве ссылочного соединения использовали известньш препарат хло ропромазин (2-хлор-Ы,К-диметил-10Н- фенотиазин-10-пропанамин).

А, Повьппение анестезирующей активности галотана.

Тестовая группа состояла из 10 мы шей (самцы штамм ddy, вес около 20 г Водную суспензию гуммиарабика (1 г) и тестового соединения(80 мг) в 100 мл физиологического ЫаС1Д раст вора ввели орально каждой мьшш в дозе 16 л/кг живого веса. Через 1 ч после введения каждую мышь поместили в камеру с газовым респиратором (размер камеры 13 х 13 х 24 см), ку-

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

35136785

да подавали газообразный кислород, содержащий 4% галотана (Z- poivr-Z- -xjiop-l, 1,1-трифторэтан), со скоро ) стью 2 л/мин в течение 3 мин. Анестезированную мышь извлекали из камеры и определяли промежуток времени между введением анестезирующего вещества и пробуждением. Мышам контрольной группы орально ввели 1%-ный гуммиара- Q биковый физиологический раствор в дозе 0,1 мл/кг веса.

Полученные результаты приведены

иже.

Соединение

2 3 4 5 6

Время, мин

. 13,3

11,5

8,0

9,7

13,0

8,2

В. Активность ингибирования подпрыгивания у мышей, индуцированного метамфетамином и L-DOPA.

Мышам (штамм ddy, вес 17-25 г группа из 6 особей) не давали еды в течение 24 ч. Испытуемое соединение вводили орально. Спустя 40 мин после введения внутрибрюшинно вводили 4 мг/кг метамфетамина (d-N-c диме- тилфенилайин), через 15 мин после введения метамфетамина внутрибрюшинно вводили 400 мг/кг L-DOPA. Спустя 60 мин после введения L-DOPA - 3- -(3,4-диоксифенил-аланика) мышей по

мещали в стеклянный стакан объемом 2 л и подсчитьшали количество прыжков каждой мьшш.

Активность ингибирования подпрыгивания для тестовых соединений определяли как положительную в случае если количество прыжков подопытной мьши .составляло 10 или менее.

Определяли эффективную дозу (), вызывающую положительную реакцию у 3 из 6 мьш1ей.

Количество прыжков мьш1ей контрольной группы, которым в качестве срав- нения вводили физиологический раствор, составляло 150-200 в час.

Полученные результаты приведены ниже.

36

Хлорпромазин

34

С. Активность против эпинефрина.

Тестовая группа состояла из 10 самцов мьшей штамма ddy весом 17°- 20 г, Мьшам не давали еды в течение 24 ч. Соединения, подлежащие тести™ рованшо, вводили орально. Спустя час после введения вводили внутрибрюшин но 40 мг/кг эпинефрина. Через 24 ч подсчитывали количество выживших мы шей, а также рассчитывали дозу тесто- вого соединения, которая позволяла выжить половине животных (, .кг/кг} Все 10 мьш1ей контрольной группы, торым ввели физиологический раствор, погибли через несколько минут после Ю самцов мьшей штамма ddy весом 18- введения эпинефрина. . . 20 г. Мьшам не давали еды в течение

Полученные результаты приведены 24 ч. Подлежащие испытанию соедине20

25

D. Тест опускания века у мышей. Тестовая группа состояла из 10

ния вводили орально в дозе 0,64мг/кг.

ниже.

Ю самцов мьшей штамма ddy весом 18 20 г. Мьшам не давали еды в течение

D. Тест опускания века у мышей. Тестовая группа состояла из 10

24 ч. Подлежащие испытанию соединения вводили орально в дозе 0,64мг/кг.

Е. Тест на антигистаминовую активность.

.Антигистаминовую активность соединений формулы I оценивали по следющей методике.

Самца морской свинки весом 300 - 500 г убивали, выпустив кровь. Подвздошную кишку длиной 15 см, вылущенную из подвздошной области погру- жали в раствор Тирола, содержащий, г: NaCl 8; КС1 0,2; CaClz 0,2; глюкоза 1,0; NaHCGj 1,0; NaHP04 2Н20 0,065; MgCl -eHjO 0,2135 вода до 1000, Затем ткань кишки разрезали : на куски длиной 2,5-3,0 см и суспендировали в бане, заполненной 30 мл раствора Тирола, Температуру в бане поддерживали около 36°С и продували смесью газов, состоящей из 5% СО и 95% Oj. После 10 мин продувания добавляли к бане гистамина для определения чувствительности ткани и определяли реакционную (контрольную) кривую относительно дозы гистамина. После того, как доза реакционной кривой гистамина (контроль) становилась постоянной добавляли в баню 10 г/мл тестового соединения спустя 5 минут для получения кривой доза - реакц ия. Реакцию изотонично- сти записывали на самописце через изотонический трансдъюсер (ТД-112).

Антигистаминовую активность тесто вого соединения определяли как вели чину РА по методу Ван-Россама в единицах макси {ального сокращение: подвздошной кишки, вызванного гиста- мином, изображенного на контрольной кривой как 100.

Полученные результаты приведены

ниже.

Соединение 20

21

. 22 23 24

рА 1 7,58

7,31 7,01 7,81 7,23

JO -30

25

F, Тест на острую токсичность.

Каждое из испытуемых соединений общей формулы 1 вводили орально самцам крыс для определения острой токсичности (),

Как показали исследования, для соединений 1-32 ЛД составляет 500 мг/кг, °

Таким образом, предлагаемые соединения обладают высокой антигиста- миновой активностью и способностью регулировать деятельность центрально нервной системы.