Предлагаются новые биологически активные соединения, а именно производные 2-стирил-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолона общей формулы I
где R1 атом водорода и R2 атом водорода или метоксил или R1-метил и R2 атом водорода, обладающие транквилизирующим действием.
Указанное свойство позволяет применять эти соединения в медицине.
Известен седуксен (7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он) формулы
H2 обладающий транквилизирующим действием.
Целью изобретения является расширение арсенала веществ, обладающих транквилизирующим действием.
Эта цель достигается новыми соединениями общей формулы I, обладающими транквилизирующим действием.
Соединения общей формулы I получают взаимодействием производных α-оксиизомасляной кислоты общей формулы II
C
где R3 нитрильная или амидная группа, с шестикратным избытком уксусного или пропионового ангидрида в присутствии эквимолярных количеств 70% -ной хлорной кислоты с последующим кипячением полученного перхлората (III) в течение 10 мин с 20%-ным избытком анисового или вератрового альдегида в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты в соотношении 1:1,5 и депротонированием образующегося соединения IV триэтиламином или водой.
Схема процесса:
C
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения.
Структура и элементный состав синтезированных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопии.
П р и м е р 1. 2-(4-метоксистирил)-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолон (1а, R1= R2=H).
А. Перхлорат 2,5,5-триметил-4(5Н)-оксазолония (III, R1=H).
К раствору 0,85 г (0,01 моль) ацетонциангидрина (II, R3=CN) в 6 мл уксусного ангидрида прибавляют по каплям 1 мл (0,01 моль) 70%-ной хлорной кислоты и реакционную смесь нагревают на водяной бане 20 мин. Закристаллизовавшуюся при охлаждении смесь разбавляют абсолютным эфиром и получают 2,08 г (92% ) бесцветных кристаллов с т.пл. 180-181оС (разложение, из ледяной уксусной кислоты).
Найдено, C 31,56; H 4,27; N 5,97; Cl 15,32. C6H9NO2 · HClO4
Вычислено, C 31,71; H 4,40; N 6,16; Cl 15,63.
ИК-спектр: 3180, 1832, 1610, 1590, 1545, 1100 см-1.
Спектр ПМР (в СF3COOH): 1,42 м.д. [6Н, с, С(СН3)2] 2,55 м.д. (3Н, с, 2-СН3).
Б. Перхлорат 2-(4-метоксистирил)-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолония (IV, R1= R2=H).
Смесь 2,27 г (0,01 моль) перхлората III (R1=H), 1,6 г (0,012 моль) анисового альдегида в 4 мл уксусного ангидрида и 6 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 10 мин. Выпавший при охлаждении смеси продукт отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и получают 2,8 г (80%) желтых кристаллов с т.пл. 201-202оС (разложение, из ледяной уксусной кислоты).
Найдено, С 48,35; Н 5,00; N 4,37; Cl 10,80.
С14Н15NO3 · HCl4.
Вычислено, С 48,69; Н 4,63; N 4,06; Сl 10,28.
ИК-спектр: 1810, 1630, 1610, 1560, 1100 см-1.
Спектр ПМР (СF3СООН, 20оС, ГМДС): 1,50 [6H, c, C(CH3)2] 3,62 (3H, c, OCH3); 6,62 (1H, д, j=15 Гц, α-СН=); 8,25 (1Н, д,j=15 Гц, β -СН=); 6,77 и 7,55 м.д. (дублеты, j=8,25 Гц, фениленовые протоны).
В. 2-(4-Метоксистирил)-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолон (1а).
К 3,45 г (0,01 моль) перхлората IV (R1=R2=H) добавляют 20 мл воды и через 30 мин отфильтровывают 2,45 г (100%) кристаллического продукта желтого цвета с т.пл. 171-172оС (из бензола).
Найдено, С 68,12; Н 6,50; N 5,32.
C14Н15NО3.
Вычислено, С 68,57; Н 6,12; N 5,71.
ИК-спектр: 1748, 1632, 1610, 1580, 1540 см-1.
Спектр ПМР (СF3COOH, 20oC, ГМДС): 1,50 [6H, c, C(CH3)2] 3,62 (3Н, с, ОСН3); 6,52 (1Н, д, j=15 Гц, α-СН=); 8,20 (1Н, д, j=15 Гц, β-СН=); 6,75 и 7,47 м.д. (дублеты, j=8,25 Гц, фениленовые протоны).
П р и м е р 2. 2-[α-Метил-β -(4-метоксифенил)винил]-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолон (1б, R1=СН3, R2=Н).
А. Перхлорат 2-этил-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолония (III- R1=CH3).
К смеси 1,03 г (0,01 моль) амида α-оксиизомасляной кислоты (II, R3= CONH2) в 7,8 мл пропионового ангидрида прибавляют по каплям 1 мл (0,01 моль) 70-ной хлорной кислоты и реакционную смесь нагревают на водяной бане 20 мин. Закристаллизовавшуюся при охлаждении смесь разбавляют абсолютным эфиром и получают 1,9 г (79%) бесцветных кристаллов с т.пл. 197-198оС (разложение, из ледяной уксусной кислоты).
Найдено, С 34,97, Н 5,70; N 5,47;Cl 14,38.
C7H11NO2 · HClO4
Вычислено, С 34,35; Н 4,97; N 5,80, Сl 14,73.
ИК-спектр: 3170, 1831, 1590, 1515, 1100 см-1.
Б. Перхлорат 2-[α-метил-β -(4-метоксифенил)винил]-5,5-диметил-4(5Н)-оксазоло-ния (IV), (R1=CH3, R2=H).
Получен описанным в примере 1б способом из перхлората III (R1=CH3) и анисового альдегида, выход 86% т.пл. 187-188оС (разложение, из ледяной уксусной кислоты).
Найдено, С 49,75; Н 5,32; N 3,56; Сl 10,23.
С15Н17NO3 · HClO4.
Вычислено, С 50,13; Н 5,01; N 3,89; Сl 9,88.
ИК-спектр: 1820, 1610, 1560, 1100 см-1.
Спектр ПРМ (СF3COH, 20оС, ГМДС): 1,50 [6H, c, C(CH3)2] 2,12 (3Н, с, α-СН3); 3,67 (3Н, с, ОСН3); 6,75 и 7,55 (дублеты, j=8,25 Гц, фениленовые протоны), 8,10 (1Н, с, α-СН=).
В. 2-[α-Метил- β-(4-метоксифенил)винил] -5,5-диметил-4(5Н)-оксазолон (1б).
К суспензии 3,60 г (0,01 моль) перхлората IV (R1=CH3, R2=H) в абсолютном бензоле добавляют 1,0 г (0,01 ммоль) сухого триэтиламина. Через 1,5 ч бензольный слой отделяют, упаривают и получают 2,30 г (88%) кристаллов светло-желтого цвета с т.пл. 78-79оС.
Найдено, С 69,13; Н 6,95; N 5,06.
C15H17NO3.
Вычислено, С 69,49; Н 6,56; N 5,4.
ИК-спектр: 1750, 1622, 1610, 1570, 1530 см-1.
Спектр ПМР (ССl4, 20oC, ГМДС): 1,47 [6Н, с, С(СН3)2] 2,22 (3Н, с, α-СН3); 3,80 (3Н, с, ОСН3); 6,82 и 7,38 (дублеты, j=8,25 Гц, фениленовые протоны); 7,70 м.д. (1Н, с, β-СН=).
П р и м е р 3. 2-(3,4-Диметоксистирил)-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолон (1в, R1=H, R2=OCH3).
А. Перхлорат 2-(3,4-диметоксистирил)-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолония IV (R1=H, R2=OCH3).
Получен описанным в примере 1б способом из перхлората III (R1=H) и вератрового альдегида, выход (90%), т.пл. 183-184оС (разложение, из ледяной уксусной кислоты).
Найдено, С 47,62; Н 4,43; N 3,98; Сl 9,84.
С15Н17NO4 · HClO4
Вычислено, C 48,00; Н 4,80; N 3,73, Сl 9,46.
ИК-спектр: 1802, 1626, 1609, 1581, 1560, 1525 (пл.) см-1.
Б. 2-(3,4-Диметоксистирил)-5,5-диметил-4(5Н)-оксазолон (1в).
Получен описанным в примере 2В способом из перхлората IV (R1=H, R2= OCH3), выход 2,32 г (85%), т.пл. 189-190оС (из смеси бензол-этанол).
Найдено, С 65,60; Н 4,52; N 5,27.
С15Н17NО4.
Вычислено, С 65,45; Н 6,18; N 5,09.
ИК-спектр: 1750, 1640, 1608 (пл.), 1591, 1545 см-1.
О транквилизирующем действии соединений общей формулы I судили по их влиянию на поведение и спонтанную двигательную активность крыс; на агрессивное поведение самцов-крыс, провоцируемое раздражением электротоком; на продолжительность сна, вызванного гексобарбиталом; на торможение действия фармакологических препаратов, возбуждающих центральную нервную систему.
Опыты проводили на взрослых крысах весом 180-220 г и на мышах весом 18-22 г. Испытуемые соединения вводили в дозах 15, 25, 35 и 50 мг/кг. В качестве растворителя веществ использовали диметилсульфоксид.
Регистрацию двигательной активности крыс проводили на актографе. Опытной группе животных вводили испытуемое соединение, контрольной группе равный объем диметилсульфоксида. Регистрацию количественных показателей актограмм (показания электромеханического счетчика) производили до введения препаратов, а также 1, 1,5, 2 и 4 ч после их введения. Время регистрации двигательной активности каждого животного составляло 10 мин. По влиянию на спонтанную двигательную активность соединения общей формулы I сравнивали с активностью седуксена в дозе 10 мг/кг.
Для оценки влияния соединений общей формулы I на агрессивное поведение животных использователи тест "бой самцов". Двух крыс-самцов помещали в камеру с электродным полом, на который с помощью импульсного стимулятора ИСЭ-01 подавали нарастающий по напряжению импульсный ток. Регистрировали пороговое значение напряжения, провоцирующее бой самцов. Пороги "боя" определили до введения препаратов, а также через 30, 60, 90, 120 и 165 мин после введения. Антиагрессивную активность исследуемых соединений общей формулы сравнивали с активностью седуксена. Контрольной группе животных вводили диметилсульфоксид.
Влияние соединений общей формулы I на длительность сна, вызванного гексобарбиталом, определяли следующим образом. Контрольной группе животных вводили гексобарбитал в дозе 40 мг/кг. Опытным животным вводили препараты общей формулы в дозах 35 и 50 мг/кг, а через 30 мин указанную дозу гексобарбитала. Регистрировали время сна контрольной и опытной групп. Активность исследуемых соединений сравнивали с активностью седуксена, который вводили в дозе 10 мг/кг за 30 мин до гексобарбитала отдельной группе животных.
Для выявления у испытуемых препаратов свойств ослаблять действия психостимуляторов опыты ставили по следующей схеме: группе животных перорально вводился центедрин в дозе 5 мг/кг и измеряли двигательную активность через 20 мин после введения. Опытной группе крыс инъецировали исследуемые препараты, а затем через 4,5 ч после введения, на высоте максимального действия испытуемых средств вводили центедрин. Регистрацию двигательной активности производили до совместного введения препаратов, а также через 20 минут после введения центедрина на фоне испытуемых препаратов I. Антицентедриновую активность испытуемых соединений общей формулы I сравнивали с соответствующей активностью седуксена, который вводили группе животных 20 мин до центедрина.
В опытах на мышах определяли также острую токсичность соединений общей формулы I.
Как показали опыты на 95 крысах, соединения 1а, 1б, 1в обнаружили свойство статистически достоверно (Р<0,05, где Р фактор достоверности) снижать спонтанную двигательную активность крыс. Наиболее эффективной дозой оказалась доза 35 мг/кг, результаты действия которой показаны в табл. 1. Максимум действия препаратов достигается через 1,5 ч после введения. Если у контрольной группы животных через 1,5 ч после введения растворителя наблюдалось слабое увеличение двигательной активности, то под действием исследуемых веществ двигательная активность по сравнению с исходным состоянием снижается на 53% и более. В наибольшей степени двигательная активность снижается под действием препарата 1в (на 80,6%). Через 2 и 4 ч после введения препаратов 1а, 1б и 1в наблюдается слабое повышение двигательной активности. При сравнении динамики и степени уменьшения двигательной активности под влиянием исследуемых соединений и классического транквилизирующего средства седуксена обращает на себя внимание, что испытуемые вещества вызывают более плавное снижение двигательной активности.
При исследовании влияния препаратов 1а, 1б, 1в на агрессивное поведение крыс, провоцируемое раздражением электрическим током, обнаруживается, что вещества 1а, 1б и 1в в дозе 35 мг/кг вызывают статистически достоверное повышение порогов "боя самцов" по сравнению с контрольной группой. Как видно из табл. 2, максимальное действие испытуемых соединений достигается через 90 мин после введения. Если у контрольной группы животных в этот период замера отмечается даже некоторое усиление агрессивности (пороги "боя" снижаются на 11% ), то под действием испытуемых веществ пороги "боя" возрастают на 10-35% Наибольшей активностью в этом плане обладают соединения 1а и 1в, под действием которых пороги "боя" возрастают соответственно на 24 и 35% По своему влиянию на агрессивное поведение они незначительно уступают одному из наиболее активных транквилизаторов седуксену, антиагрессивная активность которого превышает аналогичную активность 1в всего лишь на 5%
Изучение влияния соединений 1а, 1б и 1в на продолжительность сна, вызванного гексобарбиталом, выявило у этих веществ свойство увеличивать его снотворное действие. Если у контрольных животных, получавших гексобарбитал, продолжительность сна составляет 52 ± 8 мин (см. табл. 3), то у мышей, которым гексобарбитал вводили на высоте действия исследуемых веществ, длительность сна составляет 106-154 мин. В наибольшей степени влияют на время сна соединения 1б и 1в.
Одним из важных свойств препаратов 1а, 1б и 1в, доказывающих их психотропную активность и принадлежность к классу транквилизаторов, является антагонизм этих веществ по отношению к центедрину, являющемуся стимулятором психической деятельности. Как показали опыты на 70 крысах, препараты 1а, 1б и 1в достоверно ослабляют спонтанную двигательную активность, увеличенную психостимулятором центедрином (см. табл. 4). Если у животных, получающих центедрин, двигательная активность возрастает на 376% по сравнению с исходным состоянием, то у крыс, которым центедрин вводится на фоне действия препаратов, двигательная активность резко снижается. Наиболее выраженным антицентедриновым действием обладает препарат 1в, несколько слабее в этом плане проявляют себя соединения 1а и 1б. При сравнении антицентедриновой активности испытуемых средств с аналогичной активностью седуксена установлено, что впервые синтезированные вещества 1а, 1б и особенно 1в, незначительно уступают седуксену.
Результаты исследования острой токсичности препаратов показали, что ЛД50 вещества 1а составляет 828±64,2 мг/кг, 1б 534 ± 54,3 мг/кг. Ввиду низкой токсичности соединения 1в его ЛД50 не устанавливалась. Выявлена максимально переносимая доза этого соединения, составляющая 1310 ± 125 мг/кг.
Таким образом, соединения 1а, 1б и 1в обладают достаточно выраженной транквилизирующей активностью при сравнительно низкой токсичности, незначительно уступая аналогичной активности широко используемого в медицинской практике седуксена.
Производные 2-стирил-5,5- диметил-4(5Н)-оксазолона общей формулы
где R1 - атом водорода и R2 - атом водорода или метоксил или R1 - метил и R2 - атом водорода,
обладающие транквилизирующим действием.
Производные 2-стирил-5,5- диметил-4(5Н)-оксазолона общей формулы
где R1 атом водорода и R2 атом водорода или метоксил или R1 метил и R2 атом водорода,
обладающие транквилизирующим действием.
| Машковский М.Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| М.: Медицина, 1972, т.1, с.71. |
