(54) СПОССЕ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10Н-ТИЕНОи -(3,2-С) (1)-БЕНЗАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где Б р имеют вышеуказанные значения. Соединения формулы I, где R означает водороа, затем либо алкилируют, либо оксиалкилируют или алкоксиалкилируют, а полученные соединения формулы I, где R означает оксиалкилгруппу можно ацетилиро вать и полученные таким образом соединения формулы I переводят в их кислотноаацитивные соли. В соединениях формулы II реакционноспособная группа X ковалентвой или ионной связью связана с атомом углерода и может означать аминогруппу, кото|рая- в соответствующем случае может быт замещена оиной или двумя алкилгруппами, атом галогена, в частности хлор, сульфгид рилгруппу, алкокси- или алкилтиогруппу с 1-5 атомами углерода, например метокси- или метилтиогруппу, активированные в соответствующем случае заместителями аралкилтиогруппу, например п-нитробензилтиогруппу или тозилгруппу. Взаимодействие соединений формулы П с соединениями формулы Щ преимущественно ведут в инертном органическом растворителе, например ксилоле, диоксане и т. д. при 50-17О°С. Время реакции соста ляет приблизительно 2-2О ч. Ерли реакдионноспособная группа X означает замещенную аминогруппу, реакцию целесообразно проводить в присутствии каталитического количества кислоты, например П -толуолсульфоновой или серной кислоты, или употребл5пот в качестве исхоаных соединений кислотно-а,цаитивные соли соединений формулы П, где X означает замещенную аминогруппу. Рцнако в качестве катализатора можно применять и соль, имеющую кислую реакцию, например хлорид аммония. В качестве реакционной cpe.tibi можно использовать при этом и избы ток соединений формулы Ш вместо растворителя. Взаимоцействие проводят преимуществен но при нагревании реакционной смеси в течение 2-6 ч до температуры кипения. Последующее алкилирование, оксиалкили- рование и аЛкоксиалкилирование соединений формулы I, гдеК. 2 означает во- дороц, можно проводить следующим образом. Алкилирование соединений формуль I, где К 2 означает воцороа, можно провоцить взаимоаействием с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов, либо с помощью так называемого восстановительного алкилирования, т. е. взаимодействие с соответствующими альдегидами в присутствии каталитически активированного водорода или в присутствий восстановителя, например муравьиной кислоты. Для взаимодействия с реакциойноспособными сложн1;1ми эфирами соответствующих алканолов соединения формулы I, где К о означает водород, растворяют в инертном органическом растворителе, в полученнь1Й раствор прибавляют связывающее кислоту средство, например карбонат калия, и реак- ционноспособные эфиры соответствующих алканолов и полученную таким. образом реакционную смесь нагревают в течение 1-4 ч до температуры между комнатной {v25°C) и температурой кипения реакционной смеси. При этой реакции можно применять в качестве реакционноспособных эфиров эфиры алканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсульфоновыми кислотами, или галогенводородные кислоты. Вместо связывающего кислоту средства .можно использовать избыток соединений формулы I, где 1 означает водород. В качестве инертного органического растворителя применяют преимущественно ацетон или изопропанол. Восстановительное алкилирование соединений формулы I, где К„ означает во.дород, проводят таким образом, что соединения формулы I растворяют в 9О%-ной муравьиной кислоте, к полученному раствору прибавляют соответствующий альдегид, и полученную смесь реакции нагревокТ в течение 5-2О ч до температуры 50-15О°С, преимущественно до точки кипения реакционной смеси. Оксиалкилирование соединений формулы 1, где 1 2 означает водород, можно проводить при применении описанного для алкилирования способареакций этих соединений формулы 1 с моноэфирами соответствующих гликолей. Другой метод состоит в том, что эти соединения формулы 1 обрабатывают в инертном органическом растворителе, например толуоле, с соответствующими оксидами алкилена, причем эту реакцию целесообразно проводить в напорной трубе путем нагревания в течение 3-7 ч при 80-12 0°С. Алкоксиалкилирование соединений формулы 1, где Ер, означает водород, можно проводить рри применении описанного для алкилирования способа реакций этих соединений формулы I с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы НОалкоксиалкил. Полученные по одному из вьшеописанны способов соединений формулы I, где R „ означает оксиалкилгруппу, можйо ацетили- ровать обработкой реакционноспособными производными уксусной кислоты, например ацетангидрицом, в основном органическом растворителе, например пири,аине. Полученные соединения формулы I ;.мож но вьхцелять известным образом, например упариванием реакционной смеси, образованием соли и т. д. и очищать известным образом, в частности путем перекристаллизации. Полученные таким образом соединения формулы I можно перевести известным образом в их кислотно-аацитивные соли. Пример. 4-{4-Метил-1-пиперазинил)-1ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин 5,1 г 4,5-дигидро-10Н-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепина-4-она, 4О мл хлорокиси фосфора и 1,5 мл N , N -диметиланилина 3 ч кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха и остаток два раза высуш№ вают ксилолом. Остаток затем растворяют в 10 мл абсолютного диоксана и прибавляют 30 мл N -метилпиперазинила. Реакционную смесь в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником до кипения и затем сгущают в вакууме досуха. В остаток прибавляют ледяную воду и аммиак и экстрагируют эфиром. После вторичного промыв ния эфирной фазы водой основные составные части отделяют путем исчерпывающей экстракции с 1 н. уксусной кислотой, освобож,иают концентрированным аммиаком из экстрактов и поглощают эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают сульфатом натрия, фильтруют через окись алюмй;ния и упаривают. Путем кристаллизации остатка из эфира - петролейного эфира получают.4-(4-метил-1-пиперазинил)-1ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин в виде бесцветнь1Х зерен с т. пл. 145-147°С. Употребляемый в этом примере в качестве исхо.цного соединения 4,5-диги,цро-1ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин-4-он получают следующим образом. 10,5 г 2-(2-изоцианатобензил)-тиофен (т. кип. 1О8 С при 0,О5 мм рт, ст.) нагревают с 105г полифосфорной кислоты в течение 1 ч при перемещивании до 11О°С Затем концентрированным раствором аммиака доводят при внутреннем и внешнем лажаении льдом до щелочного состояния и отфильтровывают выпавщий осйдок. Этот осадок промывают водой и после высушивания выкристаллизовывают его из ацетона при обработке углем. Получают 4,5-дигицро-1ОН-тиено{3,2-с) (.1)-бензазепин-4-он в виде зеен, т. пл. 225-236 0 (превращение в ветлые иглы при 15О-200°С). П р и м е р 2. 8-Хлор-4-( 1-пиперазиил)-1 ОН-тиено-( 3,2-с) (1) бензазепин В кипящую с обратным холодильником смесь 11 г безводного пиперазина и 15 мл диоксана прибавляют по каплям в течение 15 мин раствор 3,5 г 4,8-дихлор1ОН-тиено-(3,2-с) {1)-бензазепина в 15 мл толуола. После еще 6 ч кипения с обратным холодильником концентрируют в вакууме досуха и остаток перемащивают со смесью 20 мл ледрной уксусной кислоты и 100 мл воды 15 мин при 6 O°Cj причем больщая часть вещества переходит в расвор. Затем отсасывают от нерастворимого остатка, раствор очищают углем и из него онцентрированнь1М раствором аммиака особождают основание. Освобожденное основание растворяют хлороформом, хлороформную фазу промывают водой, высушив&ют на.ц сульфатом натрия и концентрируют. После перекристаллизации остатка из ацетона - воды в присутствии угля получают 8-хлор-4-{l-пипepaзинил)- -10H-тиeнo-(3,2-cT (1)-бензазепин с т. пл. 80-100 0. Употребляемый в вышеуказанном способе в качестве исходного соединения 4,8-дихлор-1 ОН-тиено-{3,2-с) (1 )-бензазепин получают следующим образом. 3,О г 8-хлор-4,5-диги;цро-1ОН-тиено-{Э,2-с) (1)-бензазепин-4-она, 18 мл хлорокиси фосфора и 0, мл N , N -диметиланилина нагревают вместе в течение 3 ч с обратным холодильником до кипения. Затем высущивают в вакууме досуха и три раза долопннтнльго высушивают IECKUIO- лом. Остаток распределяют бензолом и ледяной водой, бензольную фазу промывают водой и водным раствором бикарбоната калия, высущивают над сульфатом натрия и концентрируют. После перекристаллизации сютатка из бензола-пбтролейного эфира получают кристаллы с т. пл. 135-140°С. П р и м е р 3. 7-Хлор-4-(1-пиперазинил)-1ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин 3,О г 7-хлор-4,5-дигицро-1ОН-тиено-(3,2-с.) {1)бензазепин-4-она, 18 мл хлорокийи фосфора и О,75 г N , N -диметиланилина вместе нагревают 3 ч с обратным холодильником до кипения. Затем концентрируют в вакууме досуха и дополнительно высушивают; . три раза ксилолом. Остаток, состоящий из 4,7-дихлор-1ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепина растворяют в ЗО мл толуола и полученную смесь прибавляют по каплям к кипящему раствору 15 мл безвоцного-пиперазина в 15 мл диоксана. Затем нагревают 6 ч с обратным холодильником до кипения. После такой же переработки, как в примере 3, получают
7-хлор-4-( 1-пиперазинил)-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин в вдце кристаллов с т, пл. 155-157°С (из ацетона).
Употребляемый в примерах 2 и 3 в качестве исходных соединений 8-хлор- или 7-хлор-4,5-дигицро-1 ОН-тиено-(3,2-с) {1 )-бензазепин-4-он получают, как описано ниже.
6 г N -П -толуолсульфонил-5-хлор-(или 4-хлор)-антраниловой кислоты нагревают с 1О мл тионилхлордца в течение 1,5 ч с обратным холодильником до кипения. После концентрации в вакууме досуха
остаток перекристаллизовывают из метиленхлорнц-петролейного эфира. Полученный
Хлорангицрча N - П -толуолсульфонил-5-хлор-антраниловой кислоты плавится при 134-136°С, хлорангицрнп. N -П -толуолсульфонил-4-хлорантраниловой кисло ты плавится при 135-14О°С.
К смеси 7 г мелкодисперсного хлоранги;цри;ца N - П -толуолсульфонил-5-хлор(или 4-хлор)-антраниловой кислоты и 3,4 г тиофена в 25 мл сероуглерода прибавляют по каплям при температуре кипения с обратным холодильником раствор 6 г хлорида олова (1У) в 10. мл сероуглерода. После скончания прибавления перемешивают еше 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривают в вакууме, остаток обрабатывают ледяной водой и соляной кислотой и встряхивают с уксусным эфиром.
Уксусно-эфирный экстракт промывают 2 н. соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Остаток, полученный упариванием, распределяют межау эфиром и 1 н. водным раствором окиси натрия. Водно-щелочной раствор по.цкисляют концентрированной соляной кислотой и образовавшийся осацок отсасывают. Остаток на нутче промывают воцой и перекристаллизовывают из уксусного эфира-петролейного эфира. 2-(2-П -То лу о лсу льфонамицо- 5-хлорфенил) -тие нон плавится при 164-167, 2-(2-П -толуол- сульфонамицо-4-хлорфенил)-тиенон - при 140-141°С.
8,4 г 2-(2- П -толуолсульфонамвдО 5-хлор) (или 4-хлорфенил)-тиенона перемешивают с 10Q мл концентрированной серной кислоты 4 ч при комнатной температуре. Затем продукт реакции выливают на лед и полученную смесь доводят при охлаждени
|С концентрированным водным раствором гиароокиси натрия до щелочного состояния. При этом получают оса,цок, который растворяют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, ,высущивают сульфатом натрия и концентрируют, получают остаток. После перекристаллизации из эфира-петролейно- го эфира в присутствии угля и окиси алюминия 2-( 2-амино-5-хлорфенил)-тиенон плавится при 97-98 и 2-{ 2-амино-4-хлорфенил)-тиенон - при 66-72°С.
15,5 г 2-( 2-амино-5-хлор (или 4-хлорфенил)-тиенона, 23,8 г твердого гидрата окиси калия и 19,6 г гидразингидрата нагревают в 18О мл диэтиленгликоля в течение 2 ч с обратным холодильником до кипения. После разбавления реакционной смеси ледяной водой ее экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают три раза водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Получают в виде масла 2-( 2-амино-5-хлорбензил)-тиофен с т, кип. 15О-157 (О,1 мм рт. ст.) и 2-(2-амино-4-хлорбензил)-тиофен с т. кип 137-140°С (0,05 мм рт. ст.).
К раствору 11г 2-( 2-амино-5-хлор (или 4-хлорбензил)-тиофена в 6О мл толуола прибавляют по каплям при -3°С при перемешивании 46 мл 2О%-ного раствора Iфосгена в толуоле.
Затем реакционной смеси дают нагреться при введении потока фосгена до комнатной температуры и затем нагревают еще 30 мин с обратным холодильником до кипения. После удаления избыточного фосгена потоком азота реакционную смеськонцентрируют в вакууме и остаток перегоняют. Получают 2-(2-изоциано-5-хлорбензил)-тиофен с т. кип, 137-139°С (0,1 мм рт. ст.) и 2-(2-изоцианато-4-хлорбензил)-тиофен с т. кип. 124-125°С (О,5 мм рт. ст.).
Циклизацией 2-( 2-изоцианато-5-хлор . (или 4-хлорбензил)-тиофена при применени описанного вслед за примером 2 способа получают 8-хлор-4,5-дигидро-1 ОН-тиено- -(3,2-с) (1)-бензазецин-4-он с т. пл. 28О-281 С (после перекристаллизации из диоксана-ацетона) и 7-хлор-4,5-дигццро-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин-4-он с т. пл. 264-266°С (после перекристаллизации из ацетона).
П р и м е р 4. 8-Хлор-4-(4-2-ацетоксиэтил) -1 -пиперазинил-1 ОН-тиено- (3,2-с (1)-бензазепин.
О,1 г 8-хлор-4-(4-2-оксиэтил-1-пиперазинил)- ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазейина 15 мин нагревают в паровой бане с 2 мл ацетангддрида и затем оставляют на 2,5 сут при комнатной температуре. Выпав9
ший кристаллизат опять растворяется при перемешивании с 2О мл воды и недолгого стояния при комнатной температуре. Почти прозрачный раствор фильтруют и доводят концентрированным раствором аммиака до щелочного состояния.
Выпавшее основание pacTBOpsnoT эфиром эфирный раствор промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Немедленно кристаллизующийся остаток, полученный упариванием, очищают в хлороформном растворе основной .окисью алюминия и после вторичного упаривания перекристаллизовывают из эфира-петролейного эфира.
Полученный в вице бесцветных призм 8-хлор-4-(4-2-ацетоксиэтил)-1-пиперазинил)-1 ОН-тиено-(3,2-е) (1)-бензазепин плавится при 185-189°С.
П р и м е р 5. 8-Хлор-4-(4-метил-1-пиперазинил)- ОН-тиено-(3,2-с) {1 )-беназепин.
К раствору 12,7 г 8-хлор-4-(1-пиперазинил)- ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепина в 80 млтолуола прибавляют по каплям в течение 2 О мин при тщательном перемешивании при комнатной температуре раствор 3,1 г метилйодица в 20 мл толуола. Выдерживают в течение 10-15 ч при комнатной температуре и потом отсасывают образовавшийся осацок соли и дополнительно промывают толуолом.
Умеренно концентрированный раствор толуола очищают затем основной окисью алюминия и концентрируют досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из ацетона-петролейного эфира. Полученный таким образом 8-хлор-4-(4-метил-1-пиперазинил)- ОН-тиено-(3,2-е) (1)-бензазепин плавится при 193-1 95°С.
10
Примере. 4-(4-Метил-1-пиперазинил)-1ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин.
5,4. г 4-амино-1 ОН-тиено-(3,2-е) (1)-бензазепина нагревают вместе с 1,5 г
хлордца аммония и ЗО мл N -метилпиперазина 24 ч в маленьком автоклаве с мешалкой до 175°С. Реакционную смесь прополаскивают 120 мл метанола и концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют
разбавленной соляной кислотой, раствор отфильтровывают из нерастворимого остатка и при осветлении углем и концентриро ванным раствором аммиака доводят до щелочного состояния. Выпавшую смолу раство|ряют эфиром, эфирный раствор промывают водой, высушивают на,ц сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в 1 н. уксусной кислоте, раствор опять очищают углем и концентрированным раствором аммиака доводят до щелочного состояния. После промывания эфиром и переработки как в первом цикле получают более чистое сырое- основание, которое затем еще очищают в эфирном растворе окисью алюминия.
После перекристаллизации из эфирапетролейного эфира получают 4-( 4-метил-1-пиперазинил)-1ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин с т. пл. 144-147 С.
При применении описанных в пре.цьшу-
ших примерах способов и соответствующих, полученных по данным предыдущих примеров исхрцных соединений, получают соединения формулы I.
В таблице представлены значения радикалов В1 и В „, а также температуры плавления соединений, содержащих эти рацикалы.
Формул-а изобретения
Способ получения производных 1ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепина формулы
СН,- 5где F - водород, галоген или алКИЛ-, алкокси- или алкилмеркаптогруппа в кажцом случае с 1-4 атомами углерода; R - водород, алкил- или оксиалкилгруппа в каждом случае с 1-4 атомами углерода, причем оксиалкилгруппа может быть еще дополнительно ацетилирована, или алкоксиалкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода,
или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы II
X
.N C
где
имеет указанные значения; X означает радикал, отщепляемый вместе с водородом аминов, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш
HNQl-E,
15
R имеет вьщеуказанные значения,
где
с последующим выделением целевого продукта в свободном вцде или переведением его в соль известными приемами.
