Способ получения производных имидазола Советский патент 1974 года по МПК C07D49/36 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

.. , J . . Изобретение относится к получению новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Известен способ получения имидазольны оснований Манниха с 4(5)-нитроцро,извод- ными или 4(5)-алкилпроизводными ймидазола, в последнем случае реакция идет не однозначно и в зависимости от условий с присоединением 1-3 аминометильных остат ков. Предлагается способ получения ранее неописанных в литературе производных ими дазола формулы В, II II Kg-Cv. .--C-CHjBi Rj.. в условиях, когда реакция идет однозначно по второму положению, заключающийся в том, что имидазолы формулы RrC- Il,--( содержащие различные заместители в 1, 4, 5 положении, подвергают взаимодействию с формальдегидом (или параформом) в присутствии вторичных алкильных или гетероциклических аминов в присутствии уксусной кислоты с последующим вьщелением целевого продукта. Пример. 13 г (0,05275 моля) 4 (5) - (3,4-.ДИ метоксифенил) -5 (4) -про пклимидазола нагревают в течение 2 час при 100°С с.: 7,7 см (О,О924 моля) 33%-НОГ9 водного раствора формальдегида, 5,32г (О,О61 моля) морфолина и 7,7см (0,01353 моля) ледяной уксусной ююлоты. .. После охлаждения реакционный раствор подщелачивают разбавленным раствором едкого натра, вьщеляющееся имидаcio.n;:,ji.oe основйыие Манниха поглощается хлороформе,,, оргашческую фазу промываю водой цпп удапенЕя щелочи, высушивают и выпаривают s вакууме. Остаток затем рзстзоряют а мзопропаноле, смешивают и 513опропа:;{ольнь м раствором соляной кисл ты до кислой реакции и выпадающий 4 (3 ) -. (3 „ 4.-.a.ii мето-Ксифенил) «2-морфолино ьтетил.-.5 (4)«.дрошЕЛ.и1/шдазол-дигидрохло- рид (В445; при применении активирован- кого 1/тпя перекристаллизовывают из изопропаиола. Bbsxori продукта 15,2 г (59.0% от те оретического)., т, пп, 205,5-2О7-С. Вычислено, %: С 54,54; Н 6,99; Н10,,04: С1 16,95 р н No- 2НС1 {мол, в. 27 33 ,418,4), Найдено, %: С 54,36; Н 6,87; N9,88: С1. 16,85, П р им е р 2, 60 г (0,345 моля) 4(5) - {4г«метоксифенил) -и мидазола с 1 Р, параформальдегида (0,38 моля формальде гида), 3.4.5 {0.387 моля) морфолина и 350 этанола нагревают в течение 7 час с /идфлегматором. Реакционный раствор затем выпаривают в вакуума и пол чен иый 4 (5 ) - (4-.метоксифенил) -2-мо,рфо,- линоыетил-имидазол (1,432) при при.ме- .пении активированного угля перекри-еталли аовьшггЮт ,113 этилацетата. Выход продукта 43 г (45, от тео тического), т, пл.. 163-165°С. Вычислено, %: С 65,91; Н 7,01} N15,37, С Н N 0 (Мол. в, 273,4 15 1В о 2 .Найдено, %: С 66,97; Н 7,23; N 15,88. 4 (5 )«,(4 Meтoкcифeнил)-2-мopфoлинo мeтиJi-.и vlидaзoл-дигидpoxлopид. Т. нл. 231,5«2330с (этанол). Вычислено,%: С 52,04; Н 6,11; N 12,14; С1 20,46 C, N gO . 2НС1 (Мол. в. 346,3) , Найдено, %: С 52,09, Н 6,45; N 11,81; С1 20,39. П р и м е р 3. 50 г (0,229 моля) 4- (3, метоксифёнил) -1-метил-имидазола нагревают в течение 2 час при 80-.1ОО С с 34,4 смЗ (0,41 моля) .;. 33%.-.ного водного раствора формальдеги да, 23 г (0,264 моля) морфолина и 34,4 см (0,602 моля) ледяной уксусной кислоты. После охлаждения реакцион- ный раствор подщелачивают разбавленным раствором едкога натра, вьщеляющееся имидазол-основание Манниха поглощается хлороформом, органическую фазу промьшают водой для удаления щелочи, высушивают и выпаривают в вакууме. После добавки простого э4мра и растирания остатка выкрнсталлизовьшают 4-(3,4-диметоксифёнил ) -1-метил-2 -морфолино мети л-1 -имидазол (В 439), который перекристал-: лизовывают из этилацетата с применением активированного угля. Выход продукта 47 г (64,7% от теоретического), т, пл, 146-146,5°С. Вычислено, %: С 64,33; Н 7,30; , (Мол. в 317,4), Найдено, %: С 65,14; Н 7,49; N13,15. 4- (3,4-Ди метоксифёнил) -1-метил-2-морфолинометил-имидазол-дигидрохлорид, т. нл,-215-217°С (н-пронанол/ метанол), Вычислено, %: С 52,31; Н 6,46; N 10,77; С1 18,17. N 0,.2НС1 (Мол,в.390,3) Найдено. %: С 52,76; Н 6,57; NilO,71: С1 17,42. Пример 4, 5О г (О,287 моля) 4- (4-гидроксифенил) -1-метили мидазола с 9,5 г нарафор.мальдегида (0,317 моля формальдегида), 28,8 г (О,331 моля) морфолина и 300 см этанола нагревают в течение 8 час с дифлегматором. Реакционный раствор затем вьшаривают в вакууме, остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой, раствор снова выпаривают в вакууме и полученный 4-(4-гидроксифенил ) - 1-метил-2-морфолино мети л-и ми- дазол-дигидрохлорид-моногидрат (В431) при применении активированного угля, перекристаллизовывают из смеси метанол/ ацетон. Выход продукта--69,8 г (66,9% от теоретического), т. пл.-218-219 0. Вычислено, %: С 49,45; Н 6,36; N 11,54; С1 19,47 3 2° (Мол,в,364,3). Найдено, %: С 49,18; Н 6,63; N 11,26, С1 19,19. 4-(4-Гидроксифенил)-1-метил-2-морфолинометилимидазол, т. пл. 105-1О7С(уксус ный эфи р). Вычислено, %: С 65,91; Н 7,О1; N 15,37 (Мол. в 273,3) S Найдено, %: С 65.64; Н 6,72; N 15,57. . 4(4-Гидроксифенил)-1-мвт1Ш-2-морфолинометил-дипикрат, т. 1Ш.231-233Яз (вода). Вычислено, %: С 44,33; Н 3,45; N 17,26, 45О805 о С,Н, 14 2СН N 0 15 19 3 2 6 3 3 7 (Мол. в, 731,6) Найдено, %: С 44,33; Н 3,18; в N17,90. Дальнейшие примеры получения про-. наводных имидазола приведены в таблице.

2«3«

ННФенилДиметилами- 4/249,3

То же То же То жеДиэтиламино 1/1S6,5

ФенилМорфолино3/232,1

3-Нитро- Пиперидино2/255,1

фенил

3-Нитро- фенил

4-Нитрофенил

дПример, Выход,

время ре % акции,час

Пиперидино3/246,0

Морфолино2/488,7

Морфолино2/384,3 131,5-132,5 (уксусный эфир) 133-134,5 (уксусньй эфир) 238,5т.240,5 (этанол) 164-167 (уксусный эфир) 198-199,5 (этанол/ /эфир) 152-153 (уксусный эфир) 169-170 (метанол) 226-228 (этанол) 181-184 (этанол) 215,5-217 (д иметилформ МИД/вода)

Вычислено: С 51,43; Н 6,66; N 12,07; С1 2О,36

- Найдено: С 51,42; Н 7,ОО; N 12,30; С1 2О,02 Вычислено: С 52,18; Н 5,О1; N 13,04; С1 24,8О С, H.Bf No (Мол. в. 322,2) 14 16о Найдено: С 52.10; Н 4,87; N 12,51; Ci 24,01 Вычислено: С 67,50; 7,41; N 18,17 3 Найдено С 67,66; Н 7,31; N 17,89 Вычислено: С 51,31; Н 6,29; N 13,81 С. с,Н. N .,0-2НС1 (Мол. в. 304,3) 1о Ifо Найдено: С 51,ОО; Н 6,78; 13,72 Вычислено: С 70,83; Н 7,8О; N 15,49 3° - Найдено: С 7О,86; Н 7,91; N 15,94 Вычислено: С 53,04; Н 6,96; N 11,60; С1 19,57 (Мол. в. 362,3) Найдено С 52,61; Н 6,7О; N 12,11; С1 19,83 Вычислено: С 63,35; И.6,98; N 13,18 3°3 Найдено: С 63,ОО; Н 6,66; N 14,06 Вычислено: С 48,73; Н 6,39; N 1О,66; С1 17,98 2° 394,3) Найдено: С 49,ЗО; Н 6,62; N 11,1О; С1 17,18 Вычислено; С 5О,О7; Н 6,17; N11,17; СИ8,85 ,jOg-2HCl (Мол. в. 376,3) Найдено: С 50,82; Н 5,84; N 11,06; С1 19,22 Вычислено: С 52,17; Н 5,ЗО; N 9,61 Найдено: С 52,98; Н 5,32; N 9,39 Вычислено: С 45,32; Н 3,52; N 17.63 3° 3°7 Найдено: С 45,62; Н 3,51; N 17,64

.- То же 3,4-Диме-. Диэтил-1/242,7

токсифенил амино

Н --3,4-Диме- Морфолино 1/269,5

токсифенил

То же Этил 3,4-Диме- То же3/263,3

токсифенил

-- Фенил Фенил--3/261,0

-- То же 3,4-Диме- --1/2,337,9

токсифешш

Метил НФенилМорфолино 3/255,3

То же То же 4-Гидрокси- Диметил- 4/244,2

фенил амино

Бутил -f- То жеМорфолино 4/989,5

Метил Н3,4-Диме- Диметилами- 1,25 0,5

токсифенил но

3/235,4

4/261,2

Элементарный анализ, %

4-Бром- Морфолино2/269,8

фенил

НН4-Метокси-. Диметил-3/О5517

фениламино

То же Тр же 4 Метокси- Пиперидино 3/260,8

фенил

«.-3,4-Диметок-. Морфолино 2,737,0

НМетил ФенилМорфолино 4/84О,7

То же Метил 3,4-Диме- Диметилтоксифенил амино1/236,1

3/0548.2

1/250.4 198,5-201 (этанол) 219-221 (этанол) 206-207 (изопропа- но л) 163-164 (уксусный эфир) 186-188 (уксусный эфир) 227-228 (метанол) 119,5-120, (уксусный эфир) 215-216, (этанол/эф 233-235 (Этанол) 2ОЗ-206 (вода/мета нол) 209-211 (ацетон/вод 225-226, (метанол) Вычислено: С 54,26; Н 7,24; N11,17; С1 18,84 - °- - ) Найдено: С 54,13; Н 7,39; N 1О,96; С1 18,33 Вычислено; С 52,31; Н 6,46; N 10,77; Ci 18,17 3°3 °- - 9° Найдено: С 52,08; Н 6.76; N 11,11; С1 18,44 Вычислено: С 53,46; Н 6,73; N 1О,39; С1 17,53 NgOg-2HCl (Мол, в, 404,4) Найдено: С 53,15; Н 6,46; N 11,19; С1 17,13 Вычислено С 65,23; Н 7,60; N 12,68 (МО- в. 331.4) Найдено; С 65,24; Н 7,39; N 12,88 Вычислено: С 75,2О; Н 6,64; N 13,15 (Мол. в. 319,4) Найдено: С 75,28; Н 6,34; N 13,21 Вычислено: С 58,4О; Н 6,О2; N 9,29; Ct 15,67 3°з ,4) Найдено: С 58,11; Н 5,84; N 9,24; С1 15,75 Вычислено; С 7О,О1; Н 7,44; N 16,33 C,H,N О (Мол. в. 257,4) 1О д. у С) Найдено: С 69,75; Н 7,23; N 16,62 Вычислено: С 54,55; Н 6,41; N 12, 21,47 - 330,3) Найдено: С 54,84; Н 6,56; N 12,59; С121,ЗО Вычислено: С 48,45; Н 6,57; N 13,О4; Ct 22,ОО -- 2° - 322,2) Найдено: С 48,О5; Н 6,24; N 12,66; С122,6О Вычислено: С 43,55; Н 3,36; N 18,27 3° з 3°7 - S9,5) Найдено: С 43,27; Н 3,6О; N 18,22 Вычислено: С 46,57; Н 4,О4; N 16,36 3°2-2Сб з ) Найдено С 46,45; Н 3,79; М 16,71 Выполнено: С 49,18; Н 6,88; N 11,47; С1 19,36 . N О . 2НС1 -НО (Мол. в. 366,3) J-O ii 1О 4i-« Найдено: С 49,6О; Н 6,45; N 11,48; С1 19,86

Бензил То же То жеМорфолино 1,566,5

Н-- рензилТо же1/339,2 214-216 (днметил- формамид/ /вода) 184-186 (этанол/ /эфир) 195-197 (метанол/ /вода) .519.5-221 (этанол)

Найдено: С 45,83; Н 3.84; N 18,17 Выполнено: С 44,21}. Н 3,71; N17,26 (Мол.в. 733.6) Найдено: С 44.27; Н 3,35; N 17,42 Вычислено: С 59,23; Н 6,27; N 9,01; С1 15,21 - 466.4) Найдено: С 59.56; Н 6,11; N 9.ОЗ; С1 15,31 Вычислено: С 52.17; Н 5,31; N 9.61 3° 2° Найдено: С 52.37; Н 5,20; N 10,35 Вычислено: С 45,32; 3° . (Мол. в. 715,5) Н 3,52; N 17.62 n р а д м е т и з о б р е т е н и я : Способ получения производных имидазо-. п& формулы Нч С II R -Cx xC--CHjR4 R Я о атом водорода, замещенная или незамещенцая алкил-, аралкил-, или арилгруппа; замещенная или незамещенная арапкил или арилгруппа; . замещенная аминогруппа, причем заместители R - Iv могут содер- 1 4 ьл ги щи ;ве :с ст ук жать дополнительно одну или несколько алкокси-, ОКСИ-, нитрогруппу, атом галогена или бензоконденсированы, отличающийся тем, что соединение общей формулы R -г--N н II Кг-С-.-СН , I R - К имеют указанные значе1овводят во взаимодействие с формальдедом и вторичным амином с последуюм выделением целевог о продукта изстным способом. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющийя тем, гчто реакцию проводят в присут- вии растворителя, например этанола, сусной кислоты.