1
Изобретение относится к способу получения новых соединений-производных пиримидина, фармакологическая активность которых выпю, чем у соединений с аналогичной структурой.
Основанный на известной реакции взаимодействия галоидпроизводных пиримидина с диамином предлагаемый способ получения производных 2-аминоалКиламинотиено- 3,2-й пиримидина общей формулы
А - Go - Gio-алкилен с прямой или разветвленной цепью, или их солей заключаегся в том, что соединения обшей формулы
,N
|-в,
N
10
В.
R Реакцию обычно проводят при 20-200°С, предпочтительно в органическом растворителе. В качестве акцептора кислоты можно применять избыток исходного диамина, неорганическое или третичное органическое основание. Защитную грутпу X, например ацил, можно отщеплять путем гидролиза в присутствии кислот или оснований. Пример 1. 2,4 - Диокситиено - 3,2-d -miримидин. 1,6 г (0,01 моль) метилового эфира 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты и 3 г (0,05 моль) мочевины тщательно перемещивают и нагревают 2 час до 200°С. Образуется прозрачный коричневый сплав, который при охлаждении твердеет. Его растворяют в теплом 1 н. едком натре, обесцвечивают углем и подкисляют 2 н. соляной кислотой. Продукт отсасывают на нутче и перекристаллизовывают из воды. Т. пл. 300°С. Выход 1,2 г (72%). Вычислено, %: С 42,84; Н 2,40; -N 16,66. C6H4N2O2S (166,18). Найдено, %: С 42,75; Н 2,57; N 16,82. Аналогично получают при обработке мочевиной 2,4-диокси-6-метилтие Ю- 3,2-с -пиримидин из Метилового эфира З-амино-5-метилтпофен-2-карбоновой кислоты, т. пл. -320°С, и 2,4-диокси-7 - метилтиено-.3,2-й(-пиримидин из метилового эфира 3-амино-4-мет.илтиофен-2карбоновой кислоты, т. пл. 300°С. Пример 2. 2,4-Дихлортиено- 3,2- -пиримидин. 8,4 г (0,5 моль) 2,4-диокситиено- 3,2-й -пиримидина и 100 мл хлорокиси фосфора нагревают 10 час с обратным холодильником, от образующегося прозрачного раствора в вакууме отгоняют избыток хлорокиси фосфора, маслянистый остаток разлагают ледяной водой и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают до нейтрализации, сушат над сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизовывают твердый остаток из этанола. Т. пл. 141 -142°С. Выход 7,6 г (74%). Вычислено, %: С 35,13; Н 0,08; С1 34,58. СбН2С12)Ы25 (205,08). Найдено, %: С 35,25; Н 1,02; С1 34,68. Аналогично получают при использовании хлорокиси фосфора 2,4-дихлор-6-метилтиено 3,2- -пиримидип из 2,4-диокси-6 - метилтиено 3,2-й -пиримидина, т. пл. 150°С (этанол), и 2,4-дихлор-7 - метилтиено- 3,2- -пиримидин из 2,4-диокси-7 - метилтиено- 3,2-йг - пиримидина, т. пл. 186°С (этанол). Пример 3. 2-Хлор-4 - морфолинотиено 3,2- -пиримидин. К суспензии 5,1 г (0,025 моль) 2,4-дихлортиено- 3,2-йГ|-пиримидина в 200 мл абсолютного этанола при интенсивном размешивании и охлаждении до 20°С добавляют 4,8 г (0,055 моль) морфолина и перемешивают 2 час ,при комнатной темлературе. Продукт отсасывают, промывают водой и этанолом и перекристаллизовывают из метилэтилкетона. Т. пл. 196 198°С. Выход 5,75 г (90%). Вычислено, %: С 46,97; Н Зу95; N 16,44. CioHioClNsOs (255,74). Найдено, %: С 47,10; Н 4,03; N 16,30. Аналогичным образом, используя 2,4-дихлортиено- 3,2-аГ -пиримидин и различные амины, получают соединения общей формулы BI 2 константы которых перечислены в табл. 1. Таблица 1
Т. пл. гидрохлорида.
Кроме того, из морфолина и 2,4-дихлор-бметил- и 2,4-дихлор-7-метилтиено- 3,2-сГ|-пиримидинов получают 2-хлор-6-метил- и 2-хлор7 - метилтиено - 3,2-сГ|-пиримидины с т. пл. 180-18РС (ацетон) и т. пл. 128°С (этанол) соответственно.
Пример 4. 2- Меркапто - 4 - окситиено 3,2-йГ -пиримидин.
К нагретому до 70°С раствору 15,7 г (0,1 моль) метилового эфира 3-аминотиофен2-карбоновой кислоты в 150 мл 8%-ной соляной кислоты в течение 30 мин нри размешивании прикапывают 19,4 г (0,2 моль) тиоцианата калия, растворенного в 20 мл воды, наблюдая выделение белых кристаллов.
Реакционную смесь нагревают 2,5 час до 95°С, отсасывают на нутче и кристаллическую массу при нагревании растворяют в 250 мл 2 и. едкого натра. При подкислении охлажденного раствора ледяной уксусной кислотой выпадают кристаллы, которые Отсасывают на нутче, промывают водой и высушивают, т. пл. 300°С, выход 14,9 г (81%).
Вычислено, %: С 39,12; Н 2,19.
C6H4N2OS2 (184,25).
Найдено, %: С 39,20; Н 2,21.
Пример 5. 2-Этилмеркапто-4-окситиено 3,2- -пиримидин.
К раствору 10,0 г (0,055 -моль) 2-маркапто4-окситиено-: 3,2-йГ -пиримидина в 50 мл едкого натра медленно при перемешивании ,и температуре 50°С добавляют 30,0 г (0,275 моль) этилбромида, нагревают 2 час с обратным холодильником, охлаждают, подкисляют ледяной уксусной кислотой, осадок отсасывают на нутче, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 201-203°С; выход 9,0 г (77%).
Вычислено, %: С 45,26; Н 3,80; S 30,21.
CBHgNsOSs (212,30).
Найдено, %: С 45,40; Н 3,85; S 30,13.
Пример 6. 2-Метилмеркапто-4-морфолинотиено- 3,2-сГ|-пиримидин.
К суспензии 2,16 г (0,01 моль) 2-метилмерка пто-4-хлортиено- 3,2-с -пир1имидина (лолучен из 2-метилмеркапто-4 - окситиено- 3,2-с(-пиримидина и хлорокиси фосфора, т. пл. 71-73°С) в 30 мл абсолютного этанола лри интенсивном размешивании и охлаждении до 20°С добавляют 1,74 г (0,02 моль) морфолина, перемешивают 3 час при комнатной температуре, отсасывают осадок, промывают водой и этанолом и перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 138-140°С, выход 2,05 г (77%).
Вычислено, %: С 49,44; Н 4,90; N 15,72.
OnHuNsOSs (267,38).
Найдено, %: С 49,21; Н 4,95; N 15,84.
Пример 7. 2-Метилсульфонил-4-морфолинотиено- 3,2-й -пиримидин.
В раствор 2,67 г (0,01 моль) 2-метилмеркапто-4-морфолннотиено- 3,2- -пиримидина в
25 мл ледяной уксусной кислоты при 25°С в течение 15 мин прикапывают 3,5 г (0,022 моль) перманганата калия, растворенного в 25 мл воды, размешивают 165 мин при 25°С, обесцвечивают раствором бисульфита натрия, добавляют едкий натр до ш,елочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,84 г (62%) целевого продукта, т. пл. 191-193°С.
Вычислено, %: С 44,12; Н 4,38; N 14,03.
СиН1зНзОз52 (299,38).
Найдено, %: С 44,19; Н 4,45; N 13,90.
Дигидрохлорид 2-(2-аминоПримерморфолинотиено- 3,2-й) - пириэтиламино)-4 мидина.
5,12 г (0,02 моль) 2-хлор-4-морфолинотиено 3,2- -пиримидина и 20 мл 1,2-диаминоэтана нагревают 30 мин до 120°С, охлаждают, выливают в ледяную воду, сильно подщелачивают 30%-ным едким натром и экстрагируют метиленхлоридом.
Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (размер частиц 0,2-0,5 мм) в системе ацетон - метанол (7:3).
Однородные фракции упаривают, выделенный 2- (2-аминоэтиламино) -4-морфолинотиено 3,2-сг -пиримидин растворяют в абсолютном эфире, добавляют эфирный раствор соляной кислоты, отсасывают дигидрохлорид на нутче, промывают эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола, т. пл. 282- 283°С (разл.); выход 4,5 г (64%).
Вычислено, %: С 40,91; Н 5,44; N 19,88;
С1 20,13.
Ci2Hi7N5OS-2HCl (352,30).
Найдено,%: С 40,90; Н 5,49; N19,79; С1 20,05.
45
ИСпользуя различные
диамины и соединения обшей формулы
50
RQ
55
и проводя опыт, как указано
выше, получают вещества общей формулы
60
65 константы которых приведены в табл. 2.
Т. пл. основания. Т. ил. тригидрохлорпда.
Кроме того, из 2-хлор-6-метил-4-морфолинотиено- 3,2-(|-пиримидина и различных диаминов получают соединения общей формулы
HaN-A-N-/
которые перечислены в табл. 3
Таблица 2
Подобным образом из 2-хлор-7-метил-4-морфолииотиено- 3,2-сГ|-пиримидина и 1,2-диаминоэтана или 1,5-диаминопентана получают 2-(2-аминоэтиламино)- или 2-(5-аминопентиламино)-7-метил-4 - морфолинотиено- 3,2- -ииримидин с т. пл. дигидрохлорида 290°С (разл., метаиол) или 250°С (этанол) соответственно.
Пример 9. Дигидрохлорид 2-(2-аминоэтиламино) - 4 - морфолинотиено- 3,2-й -пиримидина.
2,67 г (0,01 моль) 2-метилмеркапто-4-морфолинотиено-(3,2-сГ1-пиримидина, 65 мл 1,2-диаминоэтана и 65 мл ледяной уксусной кислоты нагревают 24 час с обратным холодильником, выливают в воду, подщелачивают 30%-ным едким натром и экстрагируют метиленхлоридом.
Объединенные экстракты промывают водой, выпаривают, остаток разбавляют 30 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают 8 час с обратным холодильником.
После охлаждения подщелачивают 30%-ным едким натром, экстрагируют метиленхлоридом, высушивают экстракт над сульфатом натрия, выпаривают, растворяют остаток в эфире, добавляют эфирный раствор соляной кислоты и перекристаллизовывают целевой продукт из этанола, т. пл. 282-283°С (разя.); выход 1,6 г (45%).
Пример 10. Дигидрохлорид 2-(2-аминоэтилами«о)-4 - морфолинотиено - 3,2-d -ниpимидинa.
2,99 г (0,01 моль) 2-метилсульфонил-4-морфолинотиено- 3,2-сГ1пПиримидина и 25 мл 1,2-диаминоэтана нагревают в течение 30 мин до 80°С, упаривают в вакууме почти наполовину, выливают в ледяную воду, водный раствор подщелачивают 30%-ным едким натром и экстрагируют метиленхлоридом.
Объединенные экстракты промывают водой, высущивают над сульфатом натрия, выпаривают и хроматографируют остаток.
Полученный 2- (2 - аминоэтиламино) -4-морфолинотиено- 3,2-йГ|-пиримидин растворяют в абсолютном эфире, добавляют эфирный раствор соляной кислоты и перекристаллизовывают Дигидрохлорид из абсолютного этанола, т. пл. 282-283°С (разл.); выход 2,9 г (82%).
Пример 11. Дигидрохлорид 1-(2-аминоэтиламино)-4 - морфолинотиено-,3, - пиримидина.
2,56 г (0,01 моль) 2-хлор-4- морфолинотиено 3,2-й(-пиримидина и 4,08 г (0,04 моль) 1-ацетиламино-2-аминоэтана нагревают 2 час до
Таблица 3
120°С, охлаждают, выливают в ледяную воду,
экстрагируют хлороформом, объединенные
экстракты промывают водой, высушивают над
сульфатом натрия и выпаривают. 2-(2-Ацетиламиноэтиламино)-4 - морфолинотиено - 3,2-(i пиримидин перекристаллизовывают из изопропанола, т. пл. 174-176°С; выход 2,5 г
(78%).
1,6 г (0,005 моль) 2-(2-ацетиламиноэтиламино)-4 - морфолинотиено- 3,2-сГ|-пиримидина и 15 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 8 час с обратным холодильником, охлаждают, выливают на лед, подщелачивают 30%-ным едким натром и экстрагируют метиленхлоридом.
Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия, выпаривают, некристаллический остаток растворяют в абсолютном эфире, добавляют эфирный раствор соляной кислоты и перекристаллизовывают дигидрохлорид из абсолютного этанола, т. пл. 282-285°С (разл.); выход 0,7 г (40%).
Пример 12. 2,56 г (0,01 моль) 2-хлор4-морфолинотиено- 3,2-с(-пиримидина и 7,68 г
(0,03 моль) 2-(«-толуолсульфонамидо)-этил этиламина нагревают 6 час до 140°С, охлаждают, светло-желтый раствор выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт высущивают сульфатом натрия, упаривают
досуха и хроматографируют остаток на силикагеле в системе бензол - ацетон - метанол, 50:25:15 с 1% аммиака. После отгонки элюента получают-кристаллы (/г-толуолсульфонамидо)-этил) - этиламино -4-морфолинотиено 3,2- -пиримидина, т. пл. 123-125°С (метанол;) выход 4,0 г (87%).
При обработке метанольным раствором соляной кислоты получают гидрохлорид, т. пл. 249-251°С (метанол).
Вычислено, %: С 50,64; Н 5.67; N 14.06; С1 7,12; S 12.87.
CziHssClNgOsSs (498,08). Найдено. %: С 50.85; Н 5,74; N 13,95; С1 7,19; S 12,60.
4,6 г (0,01 моль) (п-толуолсульфонамидо)-этил -этиламино}-4 - морфолинотиено 3,2-й -пиримидина, 50 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте и 1,8 г (0,02 моль) фенола нагревают
6 час до 60°С, упаривают в вакууме, разбавляют остаток водой и добавляют соляную кислоту до сильнокислой реа.кции. После экстракции диэтиловым эфиром водную фазу при охлаждении подщелачивают карбонатом калия
