Способ получения пиримидиннуклеозидов Советский патент 1974 года по МПК C07D51/52 

I

Изобретение относится к способу полу,чения пиримидиннуклеозидов, которые могут , найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Известно получение пиримидиннуклеози- дов при взаимодействии 1-производного сахара, оксигруппы в котором защищены, с О- , S - Л/ -СШ1ИЛ- или. алкилпиримидином в присутствии солей двухвалентной ртути в качестве катализатора с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

В присутствии солей двухвалентной ртути скорость реакции при комнатной температуре незначительна, а при нагревании продукты реакции разлагаются, что снижает выход нуклеозидов. Кроме I того, указанные соли двухвалентной ртути, существенно загрязняющие целевой продукт, могут быть удалены из него после многочисленных операций очистки.

С целью упрощения процесса и повыше- . ния выхода целевого продукта предлагается

в качестве 1-производного сахара примеI-

нять его 1-О-ацил- , 1-О-алкил- или 1-галогенпроизводные, а в качестве ката- лизатора - катализатор Фриделя-Крафтса. 1 В качестве катализатора Фриделя-Крафт са можно применять катализаторы, растворимые в растворителях, используемых для проведения реакции, например четыреххлористый титан, четыреххлористое олово, хлористый цинк и эфират трехфтористого

бора.

Из растворителей можно использовать метиленхлорид, этиленхлорид, ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, бензол, толуол, сероуглерод, четыреххлористый углерод, тетрахлорэтан, хлорбензол, хлороформ и эфиры уксусной кислоты. Процесс можно проводить при комнатной температуре, при нагревании или охлаждении, преимущественно при О-15О°С.

Исходные компоненты обычно берут в количествах, близких к эквимолекулярным, однако пиримидиновые соединения можно вводить в небольшом избытке.

Пример. 2, З, б-Три-О-бензоил-,

-6-азауридин. К раствору 2,5 г (5 ммоль) 2,3, 5-три-О-6ензоил-1- 0- иетилри6оаы в ЮОм абсолютного дихлорэтана добавляют 6,25 ммоль биссипипьного производного рацила в 5,54мл абсолютного бензола, прй бавляют 0,4 и ммоль) чётыреххл(. ристого олова и перемешивают 4 час при комнатной температуре. Затем смесь выливают в 50 мл насыщенного раствора углекислого натрия, разбавляет 50 мл того же раствора и 5О мл дихлорэтана и отсасывают через кизельгур. Вместо дихлорэтана можно использовать метиленхлорид, хлороформ и этилацетат. Бесцвет- ную органическую фазу отделяют, высушивают над прокаленным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После перекрис таллизации 2,7 г почти белого кристаллического остатка из этилового спирта полу чают 2,6 г (93%) белых игл, т. пл. 192 1940с.,11 П р и м е р 2. 2 З. 5-Три-О-бензош1 - 5- этилуридин. 4,27 г. (8,4 ммоль) 1-ацетилтрибензоилрибозы, 3,0 г (1О,5 ммоль) биссилиль- кого производного 5-этилурацила и 0,71 м (6 ммоль) четыреххлористого олова в 15О мл дихлорэтана перемешивают 2 дня при комнатной температуре, обрабатывают как в примере 1, и получают 4,7 г (95% белых призм, .-159-160 С Пример 3. 2-ДезЬкси- (, в-ди-О.толу11л-6-азауридин Раствор 1,91 г (5 ммоль) 1-0-метил-2-дезокси-3,5-дитолуш1рибозы в 40 мл абсолютного дихлорэтана приливают к 6,25 ммоль биссилильного производного б-азаурацила в 5,54 мл абсолютног-о бензола, добавляют 0,42 мл четыреххлорис TOio олова в ЗО мл абсолютного дихлорэтана, перемешивают 3 час при 5О°С, охнаждают и обрабатывают, как в примере 1 Остаток (2,5 г масла) растворяют в небольшом количестве хлороформа и осаждают нуклеозид пентаном, повторяя эту операцию несколько раз. Затем нуклеозид растворяют в этиловом спирте, осветляют активированным углем, перекристаллизовывают и получают 0,5 г (20,5%) белых игл, т. 1Ш. 178- . Пример 4. 2-ТИО-2, 3, 5 -три-0-. -беизоилуридин. 2,6 г (5,6 ммоль) 1-О-ацеткл-2,3, 5-три-О-бензоилрибозы и 6,25 ммоль биссилильного производного 2-тиоурацила в 5,3 мл абсолютного бензола растворяют 870 мл абсолютного дихлорэтана, добавляют 0,42 мл (6,25 ммоль) четыреххлористого олова в 20 мл абсолютного дихлорэтана, перемешивают 24 час при комнатной температуре (или 5 час при 5О°С), обрабатывают, как в примере 1, и после перекристаллизации из этилового спирта получают 1,21 г (41%) белых игл, т. пл.-.1О4-1О6°С. П р и м е р 5. 2-Тио-5-ииано-2, 3, 5-три-0-бензоилцитидин. Раствор 2,6 г (5,16 ммоль) 1-О-ацеТШ Ь::: 1 1 5 ТЕИ-0-бензои;1рибозы в 60 мл /абсолютного дихлорэтана добавляют к 6,25 ммоль биссилильного производного 2-тио-5-цианоцитозина в 1О,8 мл абсолютно1ю . бензола. После добавления 0,84 мл (7,2 г ммоль) четыреххлористого олова перемешивают 24 час при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. Остаток растворяют в хлороформе и осаждают нуклеозид пентаном. После повторного осаждения растворяют его в аце- тоне, осветляют активированным углем и кристаллизуют из циклогексана. После нерекристаллизации из бензола получают 1,1 i (36,4%) мелкокристаллического продукта, т.нл. 13д-;Д350С. Пример 6. 1-(2-Дезокси-3, 5-ди-О-п- нитробензоилрибофуранозил-5 )- -йодурацил. Раствор 6,1 г (16 ммоль) биссилильного производного 5 -йодурацшш) в 5О мл абсолютного дихлорэтана добавляют к7.12 i (16 ммоль) 1-О-метил-2-дезокси-3,5-ди- -О-п-нитробензоилрибозы в 10О мл абсолютного дихлорэтана, добавляют 1,87 мл (16 ммоль) четыреххлористого олова в 15 мл абсолютного дихлорэтана, выдерживают в течение ночи, прибавляют 0,94 мл (8 ммоль) четыреххлористо) олова в 1О мл абсолютного этилеихлорида, перемешивают 6 час, разбавляют 0,5 л метиленхлорида, встряхивают с 2ОО мл раствора углекислого натрия и отсасывают через кизельгур, который хорошо промывают. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, упаривают в вакууме, наблюдая кристаллизацию продукта реакции, кипятят остаток с ачэлуолом, перекристаллизовывают нуклеозид из смеси иоксан-этиловый спирт и получают 4,73г (45,3%) продукта, т. 1Ш. 247-.249°с. II р И М е р 7. 2-Тио-5-циаиоци1идин-2 - дезокси- з, 5-дитолуилат.

-6 Раствор 1,9 г (5 ммопь) 1-0-метил-2-дезокси- 3,5-дитолуилрибозы в 70 мл абсолютного дихлорэтана добавляют к 6,25 ммоль биссилильного производного 2-тио-б-цианоцитозина в 5,8 мл абсолютного бензола, приливают 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххлористого олова, перемешивают 3 час при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. Остаток растворяют в эфире уксусной кислоты, осветляют активированным углем высаживают нуклеозид смесью эфир уксусной кислоты - пентан, перекристаллизовывают из смеси бензол-циклогексан к полу чают 5О5 мг (21%) белых игл, т. гш.138-14О с. Пример 8. 5-Нитроуридинтрибензоат. Раствор 2,5 г (5 ммоль) 1-ацетилтрибензоилрибофуранозы в 10О мл абсолютного дихлорэтана добавляют к 6,25 ммоль биссилильного производного 5-нитроурацила в 3,16 мл абсолютного бензола, приливают 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххло. ристого олова, перемешивают 2 час при комнатной температуре, обрабатывают, как t в примере 1, удаляют растворитель, пере-кристаллизовывают остаток (2,35 г белой пены) из смеси метиленхлорид - гексан и получают 1,85 г (61.5%) белых игл, т. п Пример 9. 2-Тио-5-метил-6-азауридинтрибензоат. 2,5 г (4,96 ммоль) 1-ацетилтрибензо- илрибозы, 6,25 ммоль биссилильного производного 2-тио-6-азатимина в 7,9 мл абсолютного бензола и 0,42 мл (3,6 ммол четыреххлористого олова перемешивают 3 час в 1ОО мл абсолютного дихлорэтана и обрабатывают, как в примере 1. После перекристаллизации из этилового спирта получают 2,41 г (82,6%) бесцветных пла(тпнок, т. Ш1. 156 157°С. Пример 1О. 1-(2-Дезокси-з. 5 -ди-0-п-толу илрибофуранозил) -5-йодурацил Раствор 3,84 г (1О ммоль) 1-О-метил -2-дезокси-3,5- дитолуилрибозы и 3,7 г биссилильного производного 5-йодурацила в 75 мл абсолютного метиленхлорида и 1,18 мл (Ю ммоль) четыреххлористого олова кипятят 1,5 час с обратным холодильником, охлаждают и обрабатывают аналогично примеру 1. Остаток рас:творян т в эфире уксусной кислоты, осветляют активированным углем

6 экстрагируют сахар пентаном, оставшийся нуклеозид перекристаллизовывают из метилового спирта и цолучают 1,6 г (27,4%) продукта, т. пл.Т 19 19 4°С. Пример Г1. 6-Азауридинтриацетат. 1,59 г (5 ммоль) тетраацетилрибозы, 6,25 ммоль биссилильного производного 6-азаурацила в 5,54 мл абсолютного бензола и О.42 мл (3,6 ммоль) четыреххлористого олова перемешивают в течение ночи в 10О мл абсолютного дихлорэтана при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. 1,4 г почти бесцветного масла кристаллизуют из этилового спирта после добавления зародыша кристаллизации и получают 968 мг (52,2%) бесцветных игл, т. гш. J 102-103°С. Пример 12, 2-Метил-6-азауридинтрибензоат. Раствор 2,5 г (4,96 ммоль) 1-ацетил-2, 3, 5-трибензоилрибозы, 6,25 ммоль биссилильного производного 6-азатимина в 3,36 мл абсолютного бензола и О,42 мл (3,6 ммоль) четыреххлористого олова перемешивают 24 час при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. После упаривания растворителя выделяют 2,4 г белой вязкой массы, которую перекристаллизовывают из смеси простой эфирэтиловый спирт и получают 2,2 г (77%) целевого продукта, т. пл. .132,-133°С. Пример 13. 1-(2. 3, 4, 5-Тетраацетилглюкопиранозил)-6-азаурацил. 1,95 г (5 ммоль) пентаадетилглюкозы, 6,25 ммоль биссилильного производного 6-азаурацила в 3,95 мл абсолютного бензола и 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххлористого олова перемешивают 5 час в 10 О мл абсолютного дихлорэтана при 6О°С, охлаждают, обрабатывают, как в примере, и выделяют 1,59 г желтоватого масла, после перекристаллизации которого из этилового спирта получают 1,26 г (56,8%) бесцветных игл, т. пл. 2О6 2О7°С. Пример 14. 1-(2, З, 5-Трибензиларабинофуранозил)-6-азаурацил. 2,31 г (5 ммоль) 1-ацетил- 2, 3, 5- трибензиларабинофуранозы, 6,25 ммоль биссилильного производного 6-азаурацилсч в 3,95 мл абсолютного бензола и 0,42 мл (3,6 ммоль) четыреххлористого олова растворяют в 1ОО мл абсолютного дихлорэтана, перемешивают 5 час при комнатной температуре, обрабатывают, как в примере 1, получают 2,43 г масла, которое перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-пентан, и выделяют 1,4 г ( 54,4% ) блестящих длинных игл, т.пл.дХ -Г СПример 15. 4-О-. йодуридинтрибензоат.: 2,5 г (5 ммоль) 1-ацетилтрибензош1- 1 рибозы, 1,66 г (6,25 ммояь) диметчжси-5-йодпиримидина и 0,84 мл (7,2 ммоль) i четыреххлористого олова перемешивают 4 час в 100 мл абсолютного дихлорэтана,

выпаривания выделяют 3,3 г желтого маслообразного продукта, который перекристаллизовывают из этилового спирта, и полу- , 2,31 г (66,5%) белых игл, т. ал,,-,

, 183-184°с. :

; П р И м е р 16, Проводят опыт, как в примере 1, используя различные раство

.ц

Количество катализатора дано в граммах. Количество катализатора дано в миллилитрах. Пример 17. 1- (2 З, 4, б1Тетра -С)-ацетил-уЗ - / -глюкопиранозил)-6-азаурацил. Раствор 4,11 г (1О ммоль) ацетобромглюкозы в 5О мл абсолютного этиленхло- рада добавляют к 12,25 ммоль биссилильlioi o производного 6 азаурацила в 7,1 мл абсолютного бензола, приливают 0,84 мл (7,2 ммоль) четыреххлористого олова, перемешивают при 6О°С в течение ночи, охлаждают , разбавляют 5О мл метиленхлорида и встряхивают с ЗО п бикарбоната натрия, отделяют органическую фазу, фильт руют ее через кизельгур, промывают его 2О мл метиленхлорида, объединенные органические фазы высушивают над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток (4,6 г) перекристаллизовывают из этилового спирта и получают 3,О г (67,7%) продукта, т.пл.- 2О6-2О7 Пример 18. 2-( 2-Дезокси-3, 5 чаи-п-толу оь../3 Г) -рибофуранозш1)-6- азаурацил. Раствор 27,7 ммоль биссилильного производного 6-азаурапила в 12,8 мл абсолютного бензола вводят в 2ОО мл абсо