1
Изобретение относится к области получения пирриламиноэтанолов, которые могут найти нрименение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения пирриламиноэтанолов, например бензилпирриламипоэтаполов, восстановлением соответствующих кетопов, например, с помощью алюмогидрида лития в среде инертного растворителя. Известный снособ сложен, так как требуются большие объемы растворителя, а кетоны, используемые в качестве исходного продукта, с трудом очищаются из-за их нестабильности.
С целью упрощения процесса предлагается новый способ получения арилалкилпирриламиноэтанолов.
Предлагаемый снособ заключается в том, что на 1-арилалкилпиррол действуют оксалилгалогенидом, образовавщийся цри этом 1 -арилалкил-2-пиррилглиоксилгалогенид подвергают взаимодействию с амином и полученный глиоксиламид общей формулы:
а
СО-СО-Ъ
R2
где R - арилалкилрадикал.
RI и R2 - одинаковые пли различные и представляют собой радикалы алкила с прямой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода, восстанавливают.
Реакцию между 1-арнлалкилпирролом и оксалилгалогенндом осуществляют при следующих условиях: в присутствии инертного органического растворителя, при температуре
ниже 0°С, при исключении из реакциопной смеси галоидводородной кислоты, которая образуется посредством кислотного защитного агента, такого как пиридин, трналкиламин или Ы,Ы-диалкиланилин, или посредством потока инертного газа прн использовании только ограниченного избытка стехиометрического количества оксалилгалогенида, при медленном добавлении 1-арилалкилпиррола к оксалилгалогениду, а не наоборот.
Полученный таким образом 1-арилалкилниррилглиоксилгалогенид реагирует с амином или его кислой солью в присутствии инертного растворителя и кислотного защитного агента, такого как пиридин, триалкиламин,
N,N-диaлкилaнилин или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла.
Восстановление осуществляют преимущественно с помощью гидрида натрийбис-(2-метоксиэтокси)-алюминия в присутствии инертпого растворителя при температуре между комнатной и точкой кипения реакционной смеси.
После завершения реакции избыточный гидрид разлагается с помощью воды и арилалкилпирриламиноэтапол отделяется путем иснарения органической фазы.
Пример. Раствор, состоящий из 15 г оксалилхлорида, раствореппого в 130 мл безводного пентана, вводят в сосуд емкостью 1 л, оборудованный мешалкой, термометром, трубкой для барботирования азотом или вертикальным холодильником с хлоркальциевой трубкой, и охлаждают до -10°С. Сухой азот направляют в сосуд и раствор, состоящий из 18,9 г 2-(о-хлорбензил)-пиррола в 60 мл нептана, добавляют по капле при перемешивании с такой скоростью, чтобы поддержать температуру около -10°С.
Кончив добавлять, продолжают перемешивать в течение 1,5 ч при той же температуре.
После этого растворитель и избыток оксалилхлорида удаляют с помощью нотока азота, используя также небольшой вакуум и ностепенно увеличивая температуру до 40°С.
Останавливают поток азота и прекращают нагревание. Желтый кристаллический осадок хлорида кислоты растворяют в 190 мл дихлорметана и этот раствор снова доводят до -10°С, добавляя нри интенсивном перемешивании раствор 20,75 г (R,R) (-)-ди-вто/;бутиламина гидробромида и 20 г триэтиламина в 180 мл дихлорметана. В конце добавления температуру постепенно повышают примерно до 40°С и нродолжают перемешивать в течение 1,5 ч.
После охлаждения раствор промывают водой, водным 5%-ным раствором ПС1, насыщенным раствором кислого углекислого натрия и затем снова водой.
Органический слой, высушенпый с номощью MgSO4 и отфильтрованный, выпаривают в вакууме для получения сухого остатка (33,8 г).
Полученный таким образом продукт очищают кристаллизацией из смеси изопропанола и гексана (78% но весу гексана), обесцвечивают активированным углеродом в метаноле, фильтруют, выпаривают метанол и перекристаллизовывают остаток из указанной смеси изопропанола и гексана.
Полученное соединение имеет следующие
9П
характеристики а о; -23,3° (с 4,35% в метаноле); т. нл. 104-105°С.
Аналогично получают следующие соединения:
3,5(+)-Ы,Ы-ди-вгор-бутил- 1-(о - хлорбензил)-2-ииррил -глиоксиламид; « о
+23,3° (,35% в метгноле); т. пл. 104- 105°С;
К,5-Ы,Ы-ди-ето/о-бутил- 1-(о - хлорбензил)2-пиррил -глиоксиламид; т. пл. 98,5-100,5°С;
N,N-д.и-втop-бJтил- l-{o - хлорбензил) - 2пиррил -глиоксиламид; т. пл. 87-89°С (исходя из промышленного ди-егор-бутила.мина, который представляет собой смесь трех стереоизомеров) .
В четырехугольную колбу емкостью 250 мл, оборудованную трубкой для барботирования азотом, вертикальным холодильником, защищенным трубкой, заполненной натронной известью, мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 29,5 мл 70%-ного бензольного раствора натрийбис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида.
К этому раствору при помешивании и в потоке азота по капле добавляют раствор, содержащий 18 г (-)N,N-ди-(R,R)-0тoJO-бyтил 1-(о-хлорбензил)-2-пиррил - глиоксиламида, растворенного в 40 мл безводного бензола, нолученный, как указано выше.
Реакционную температуру поддерживают при 40°С, регулируя скорость добавления,
кончают добавлять через 50 мин. Затем продолжают нагревание при 40-50°С в течение еще 1,5 ч и температуру реакционной смеси доводят до 0°С. Затем осторожно добавляют 4 мл воды, чтобы разложить избыточный гидрид. Полученный твердый продукт отстаивают, а органический слой декантируют.
Твердый продукт дважды экстрагируют смесью, состоящей из равных объемов 10%-ного водного раствора едкого натра и
бензола. Экстракты бензола добавляют к ранее декантированному слою бензола и несколько раз промывают 10%-ным водным раствором едкого натра. Все водные фазы соединяют и экстрагируют бензолом.
Все фазы бензола соединяют, промывают несколько раз водой, высушивают с помощью MgSO4 и фильтруют.
Фильтрат выпаривают в вакууме при 60°С до нолного удаления бензола.
Образуется маслянистый осадок (16,7 г) из смеси двух диастереоизомеров 1- Г (о-хлорбензил)-2-пиppил -2-ди-(R,R) - втор - бутиламино-(Щ+15) -этанола. В результате солеобразования этой смеси
с помощью оксибензойной кислоты получают твердый материал, плавящийся с разложением между 125 и 130°С и с а i между -9 и -11°.
Указанные величины справедливы для эквимолярных смесей (о-хлорбензил)-2пиppил -2-ди-(R,R,)-бro o-бyтилaминo - (IR+ + IS)-этанола, и поскольку в ходе получения возможны некоторые изменения реакционных
условий, как например, изменение отнощения
между двумя изомерами, то характеристики
соответствующего п-гидроксибензоата могут
изменяться в широких пределах.
Путем восстановления и солеобразования
следующих соединений при одинаковых, вышеуказанных условиях:
8,3(+)-Ы,Ы-ди-б7о/7-бутил- 1-(о - хлорбензил) -2-пиррил -глиоксиламида, Н,5-М,Ы-ди-8гор-бутил- 1-(о - хлорбензил)2-ниррил -глиоксиламида.
Ы,Ы-ди-вгор-бутил- 1 - (о - хлорбензил)-2пиррил -глиоксиламида (получаемых, исходя из промышленного ди-бгор-бутиламина) получают следующие п-оксибензонаты:
(о-хлорбензил-) - 2-пиррил - 2 - ди(5,5)-бтор-бутиламино-(Щ+15)-этанол,
1-Г-(о-хлорбензил)-2-пиррил-2-ди - (S,R)бгор-бутил амин-(IR-|-IS) -этанол,
(о-хлорбензил-) - 2-пиррил - 2 - дибгор-бутиламиноэтанол.
Предмет изобретения
Способ получения арилалкилпирриламиноэтанолов общей формулы
/R,
L-C1101I-CH-NC Кг
-М/
где R - арилалкилрадикал.
RI и Rg - одинаковые или различные и представляют собой радикалы алкила с прямой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода,
отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, на 1-арилалкилпиррол действуют оксалилгалогенидом, образовавшийся при этом 1-арилалкил-2-пиррилглиоксилгалогенид подвергают взаимодействию с амином с последующим восстановлением гидридом металла или металлорганического соединения полученного глиоксиламида общей формулы
Ч
р
со-со-
R,
где R, RI, R2 имеют указанные значения, и выделением целевого продукта известными приемами.
