Способ получения производных тиохромана или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07D335/06 A61K31/382 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных тиохромана общей формулыII +Вг -S 0-CH -ЙHOH-dHгNHR где А - водород или атом галоида; водород или низший алкильный радикал,содержащий от 1 до 5 j атомов углерода в прямой или разветвленной цепи; низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, или циклоалкильный 20 радикал, который включает от 3 до 6 атомов углерода, а также солей этих соединений с неорганической или органической кислотой, предпочтительно с терапевтичес- 25 ки совместимой органической или неорганической кислотой, обладаницих биологической активностью. Известен способ получения соединений формулы 1 или их солей, заклю- 30 ающийся в том, что окситиохроман общей фортиулы где R и А имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином формулы di-CH,-CH-dJi; в присутствии соды при 50-60 0 в водной среде и полученный при этом 2,3-эпоксипропилокситиохроман общей формулы (та} o-dH -dH-dH, где Pi я имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с первичным амином общей формула RaNH-t где R,2 имеет вышеуказанные значения, в среде диоксана fl. Недостатком известного способа в котором используется значительный избыток амина общей формулы IV , является длительное время реакции на каждом этапе. Кроме того, когда нуж но получить соединение в оптически активной форме, то требуется прибегать к дополнительному этапу расщеп ления. Целью изобретения является упровдение процесса. Цель достигается тем, что в спос бе получения соединений формулы 1 на основе окситиохромана формулы П с использованием О-алкилирующего агента или их солей в качестве последнего применяют,1-галоген-2,3-ди оксипропан в присутствии сильного щелочного агента при 50-150°С в среде инертного или полярного раств рителя и полученное при этом 2,3-ди оксипропилпроизводное общей формулы Afl S, 0-ОНг- ОНОН- где А и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взайме действию с амином общей формулы . av) где R имеет вышеуказанные значения в присуствии галогенаминофосфония общей формулы (S) . (H -P-Nxje; где R и R2 - одинаковые или различ ные и представляют собой низший алкильный радикал или фенильный радикал, Х-галоген, в среде инертного и полярного растворителя. Предпочтительные условия осущест ления способа: в качестве сильного щелочного аг та используют соду, поташ, амид натрия или гидрид натрия; реакцию между окситиохроманом и 1-галоген-2,3-диоксипропаном осущес вляют при нагревании до 50-15СР, пре почтительно до 75-125 с; реакцию между окситиохроманом и 1-галоген-2,3-диоксипропаном проводят в инертном растворителе или полярном растворителе, например в диметилформамиде, диметилацетамиде, диметилсульфоксиде или ацетонитриле инертным растворителем может быть ацетон,.этанол или бутанол; реакцию аминирования осуществляют в инертном растворителе, но, предпочтительно в полярном растворителе. Пригодными растворителями являются, например, ароматический углеводород типа бензола или толуола, полярными растворителями - диметилформамид, диметилсульфоксид или гексаметилфосфортриамид. Предпочтительной солью фосфония формулы V является галоидное соединение N-мeтил-N-фeнилaминoтpифeнилфосфония, например йодид Ь1-метил-Ы-фениламинофосфония. Соли соединений формулы Т получают добавлением к последним неорганической или органической кислоты типа соляной, серной, азотной, фосфорной, муравьиной, масляной, салициловой, тиазолкарбоксиловой, пирролидокарбоксиловой или изотионовой. Оксипропоксиловая цепь асимметрично содержит атом углерода и поэтому можно осуществить расщепление молекулы путем образования соли с ПОМОЩЬЮ оптически активной кислоты типа (3-винной, ди-о-толуолвинной или d-камфосульфокислоты либо посредством этерификации с Помощью оптически активной кислоты типа камфановой. Преимущество предлагаемого способа состоит также в том, что при использовании orpajiH4eHHoro количества амина формулы W можно осуществить селективное аминирование, направленное на первичную спиртовую функцию, но не затрагивающее вторичную спиртовую функцию или не действующее на обе спиртовые функции одновременно. Кроме того, можно использовать первичный амик формулы IV сразу в оптически активной форме, что к получению соединения формулы i. в оптически активной форме. Следующие оптически активные амины пригодны для этой реакции: сухйи оптически активный бутиламин, (| |-этил-2-пирролидинил)-метиламин, 2-метил- . циклопропиламин, 3, З-диметил-2-аминобутан, 2-амино-З-метилгексан, с -камфиламин и т.д. Пример 1. dG -8-(3-трет.-бутиламино-2-оксипропокси;)-тиохроман. А. В трехгорлую колбу последовательно вводят 4 г соды в таблетках, 20 мл воды и затем после растворения 16,6 г 8-окситиохромана, растворенного предварительно в 200 мл этанола. Смесь в течение 15 мин нагревают при перемешивании до 50°С и, продолжая перемешивание , по каплям добавляют к ней 12,1 г 1-хлор-2,3-диоксипропана. Реакционную смесь выдерживают 3 ч при 50°С, добавляя в течение каждого часа дополнительное количество 1-хлор-2,3-диоксипропана.

Реакционную смесь нагревают 5 ч при ,охлаждают до обычной температуры и затем досуха испаряют растворитель в вакууме. Сухой остаток снова растворяют в воде и сильно перемешивают. Нерастворимую часть отделяют фильтрацией, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают в вакууме над фосфорной кислотой. Полученный таким образом неочищенный продукт весит 16 г, т.е. выход составляет 66%. Неочищенный 8-(2,3-диоксипропокси)-тиохроман плавится при 115-120 С. После перекристаллизации в этилацетате он плавится при 118-120°С.

Б. 2,4 г 8-(2,3-диоксипропокси -тиохромана вносят в 10 мл диметил- формамида. Добавляют раствор 0,2.4 г гидрида натрия и нагревают смесь до 80°С в течение 30 мин. Затем приливают раствор 4,25 г йодидаN-метил-1 |-фениламинотрифенилфосфония в 40 м диметилформамида и далее раствор 1,46 г трет.-бутиламина в 15 мл диметилформамида.

Реакционную смесь снова нагревают 2 ч до 80°С, а затем оставляют охлаждаться при обычной температуре Растворитель испаряют путем дистилляции при пониженном давлении и остаток снова вносят в хлороформ. Органический раствор 3 раза извлекают 0,1 н. соляной кислотой. Кислые растворы объединяют, сильно подщелачивают их добавлением соды и снова извлекают эфиром.

Эфирные растворы промывают водой, высушивают на сульфате магния, фильтруют и испаряют досуха. Получают маслянистый остаток 2,4 г . Его очищают с помощью хроматографии на колонке двуокиси кремния и элюирования смесью равных частей бензола и метанола. Испарение раствора элюата позволяет получить dC -8-(3-трет.-бутиламино-2-оксипропокси)-тиохроман с выходом 60%. Он плавится при 7072°С.

dC -8-(З-трет.-бутиламино-2-оксипропокси)-тиохроман может быть превращен в соль путем растворения его в метаноле и добавления к раствору соляной кислоты для образования хлоргидрата или метансульфокислоты для получения метансульфоната, или малеиновой кислоты для образования малеата.

Пример 2. 8-(З-сек.-бутиламино-2-оксипропокси)-тиохроман.

Аналогично примеру 1 (стадия Б), но исходя из 8-(2,3-диоксипропокси -тиохромана и из ( +) сек.-бутиламина, получают 8-(3-сек.-бутиламино-2-оксипропокси}-тиохроман (правовра щаю1г1ий изомер) с выходом 55%, т.пл. 80-880С. WV° +4,1° (с 1, метанол)

г1тЗО .ло-.о л

+11° /с 1, метанол).

Пример 3. 8-(3-ceк.-бyтилaминo-2-6кcипpoпoкcи) -тиохроман.

Действуя так же, как и на стадии Б примера 1, но исходя из 8- (2,3-диоксипропокси -тиохромана и (- ) сек.-бутиламкна, получают с выходом 55% 8-(3-сек.-бутил-2-оксипропокси)-тиохроман (левовращающий изомер . C(iJ -4,1° tc 1, метанол), -llo{S 1 метанол).°

Получение исходного 8-окситиохромана.

300 г полифосфорной кислоты нагревают до 40с в водяной бане и добавляют в нее за 90 мин. 30 г (0-метоксифенил -тиопропионовой кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 40°С, затем выливают на колотый лед. После полного гидролиза реакционной смеси продукт отделяют фильтрацией, обезвоживают, промывают водой и высушивают в печи. Получают 21,9 г 8-метокситиохромана в виде светло-желтого порошка, окисляющегося на воздухе. Чистый продукт плавится при 98-100с выход 80%.

В баллон вводят 23,96 г 8-метокситиохромана в смеси с 27,4 мл гидразингидрата и 112 мл гликоля, нагревают с обратным холодильником 2 ч, затем реакционную смесь охлаждают до обычной температуры и добавляют к ней при перемешивании 15,8 г поташа в таблетках. После растворения поташа нагревают с обратным холодильником, полностью удаляя воду путем дистилляции. Далее постепенно нагревают, до 205-210 С и оставляют на 6 ч при этой температуре. По прошествии этого времени добавляют 10 мл гидразингидрата и возобновляют нагревание В конце этого второго периода нагревания реакционную смесь выливают в холодную воду. Смесь подкисляют соляной кислотой, а затем извлекают 3 раза хлороформом. Объединенные хлореформовые фазы 3 раза промывают 200 м воды, высушивают и испаряют досуха. Сухой остаток очищают фракционной дистилляцией. Собирают чистую фракцию, перегоняющуюся при 104-106°С при давлении 0,1 мм рт.ст. Выход 13,61 г, т.е. 67%. 8-Окситиохроман плавится при 86-88 С.

Дистилляты воды и гликоля рекуперируют, разбавляют водой. Кротче того, извлекают хлсроборгпом. Хлороформовые растворы промывают разбавленной соляной кислотой, водой, высушивают на сульфате натрия и окончательно досушивают. Получают 3,11 г 8-метокситиохромана в виде густой жидкости, т,кип.115-113°С/0,06 мм рт.ст,, 1,6110.

Затем 8-метокситиохроман диметилируют, действуя комплексом фторид бора- уксусная кислота в метиленхлориде. Таким образом получают вторую фракцию 8-окситиохромана.

Формула изобретения

1. Способ получения производных тиохромана общей формулы

O-eHr OR- ntRt

водород или атом галогена; водород или низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 атомов углерода в прямой или разйетвленной цепи;

низший алкильный радикал, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, или циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, е окситиохромана общей форгде А и R имеют вышеуказанные значения,

с использованием Оталкилирующего агента, или их солей, отличающийся тем, что, с целью упрйщения процесса, в качестве О-алкилирующего агента применяют 1-галоген-2,3-диоксипропан в присутствии сильного щелочного агента при 5015о С в среде инертного или полярного растворителя и полученное при этом 2,3-диоксипропилпроизводное общей формулы

Л -Г г 4 Xf o-dH.- иной- CHfOH

где А и R имеют вышеуказанные значения,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

RjiNMc.

где Ri; имеет вышеуказанные значения, в присутствии галогенаминофосфония общей формулы

Х.

где R и R/j - одинаковые или различные и представляют собой низший алкильный радикал или фенильный радикал, Х-галоген,

в среде инертного или полярного растворителя.

2.Способ по п.1,отличающий с я тем, что в качестве сильного щелочного агента используют соду, поташ, амид или гидрид натрия.

3.Способ по пп.1,2, о т л и чающийся тем, что в качестве полярного растворителя используют диметилформамид, диметилсул1,фоксид, диметилацетамид или ацетонитрил, а

в качестве инертного растворителя ацетон, этанол или бутанол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Франции № 2092004, кл. А 61 К 27/00, 1972 ( прототипh