Способ получения ациламинопроизводных гетероциклических соединений Советский патент 1979 года по МПК C07D249/02 C07D247/02 

paeTBOpXteJib .можно не употреблять, при этом предпочтительно проводить ацилирование с применением галоидан гидрида при;высоких темпера:турах. Ацилирование можно также проводить путем нагревания алкилпроизвод него формулы II с соответствующим ангидридом в инертном растворителе Пример 1. N-()-N-(1-метилпйразойил-3)гептанамид. 9,7 г З-амино-1-метилпиразола в 100 см. ДМФ и 10 см 2-бром-бутана обраб атывают карбонатом калия и нагревают при в течение 5 ч. За тем добавляют воду и отделяют в эфи ре 6,07 г продукта, т.кип, при 0,25 мм рт.ст. 1,53 г амина в 10 см сухого пир дина обрабатывают 2,66 гептанового ангидрида, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем 4 ч при и 3 ч при 120°С. Продукт (1,5 г) отделяют обычным пу тем в виде масла, т.кип. l38-l4lc (воздушная ванна) 0,1 мм рт.ст. Вычислено,%: С 67,9; Я 10,3; N 15,8. c,5H2,N3a Найдено,%: с 67,7; Н 10,3; N 15 Пример 2. н-Циклогексил-К-(1-метилпиразолил-З) пентанамид, т.пл. 97,5-98°С,получают по примеру Пример 3. N-(2-Бутил;-N-(1-метилпиразолил-З) циклогексанкар боксамид, т.пл. 98-99с, получают подобным образом. Пример 4. Ы-Метил-Ы-(3-фе нил-1-(Н)-1,2,4-триазолил-5)гептан амид.. А. 1-Гептаноил-3-фенил-5-метилам но-1 (Н)-1,2,4-триазоЛ. 8,7 г 5-метиламино-3-фенил-1 (Н)-1,2,4-триазола и 13,5 мл ге танового ангидрида в 150 мл толуола нагревают с обратным хо лодильником в течение 4 ч. Отго ют толуол и полученное масло подве гают кристаллизации из этанола/вод с получением 12,0 г целевого соеди нения. .... ..Вычислено, %: С 67,12; Я 7,74; N 19,25. C,,HuW40. найдено,%: С 67,05; Н 7,72; N 19;25. ; Б. М-Метил-М-(3-фенилг-1 (Н)-1,2, -триазолил-5) гептанамид. 5,0 г 1-Гептаноил-3-фенил-5-мет амйно-1(я)-1,2,4-триазола и 10 мл гептанового ангидрида нагревают с ратным холодильником в течение 2 ч При охлаждении смесь выливают в 200 мл 10%-нбго раствора карбоната натрия и добавляют 100 мл этанола. После перемешивания в течение 1 ч смесь экстрагируют(3x200 мл) диэти эфира, который затем упаривают до масла. Масло растворяют в 100 мл м

648094 танола и добавляют 8,0 г гидроокиси натрия, затем раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Отгоняют метанол и полученное масло растворяют в воде фильтруют и фильтрат подкисляют уксусной кисл:ртой, а затем отделяют белый осадок. Его собирают, промывают и подвергают рекристаллизации из этилацетата с получением 3,4 г целевого соединения, т. пл. 170С, Пример 5. Н-Метил-М-(З-фенил-1 (Н) -1, 2, 4-триазолил-5) циклопропанкарбоксамид. 3,5 г 3-метиламино-5-фенил-1 (Н)1,2,4-триазрла и 10,5 г хлорида циклопропанкарбоновой кислоты добавляют к 50 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем добавляют еще 5, 3 г хлорида циклопропанкарбоновой кислоты и нагревание продолжают еще 18 ч. Раствор упаривают до масла, которое подвергают кристаллизаци-и из бензина (GOSOс) с древесным углем до получения 2,7 г белого твердого вещества. Это твердое вещество (1,бг) растворяют в 25 мл метанола и добавляют 1,0 г гидроокиси натрия, раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем отводят метанол. Остаток соединяют с 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой, затем отделяют белый твердый осадок (1,1 г). Его подвергают рекристаллизации из этилацетата бензина (60-8cfc) и затем из этанола/ воды с получением 0,6 г целевого соединения,т.пл.169°С. Пример 6 К-(3-Фенил-1 (Я)1,2,4-триазолил-5) бутанамид. 20 г 3-амино-5-фенил-1 (Я)-1,2,4триазол перемешивают и нагревают с обратным холодильником с 100 мл масляного ангидрида в течение 2 ч. Избыток ангидрида удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученное . масло порошкуют бензином с получением твердого вещества, которое подвергают рекристаллизации из этанола с получением 21 г твердого кремового вещества. Структуру подтверждают спектром, например, МЯР. Примеры -7-8. Следующие соединения были получены подобным образом;N-(З-Фенил-1 (Я)-1,2,4-триазолнл5) ацетамид, т.пл. 201-203°С, белое твердое кристаллическое вещество из петролейного эфира (40-60°С) этилацетат ;Н-(3-Метил-1 (Я)-1,2,4-триазолш1-5) бутанамид (т.пл. 252-254 с) почти белое кристаллическое твердое вещество. Пример 9. Н-(3-Фенил-1 (Я)-1,2,4-триазолил-5) бутиламин. 10 г N-(3-фeнил-l (Я)-1,2,4-триазолил-5) бутанамида в перегнанном (из LiAlH4) ТГФ (200 мл) добавляют к 3,5 г перемешанной суспензии алюмоги рида лития в 30 мл перегнанного ТГФ атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и по каплям добавляют 3,5 раствора воды в 3,6 мл ТГФ, а затем 3,5 мл 2н, NaOH и затем снова 7 мл воды. Реакционную смесь фильтруют через подкладку из суперцеля и раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают кристал лизации из этилацетата / эфира с полу чением белого кристаллического тверд го вещества с т.цл. 1б8-169°С. Ана.лиз МЯР подтвердил структуру. Примеры 10-11. Следующие соединения получены подобным образом Ы-{3-Фенил-1 (Н)-1,2,4-триазолил-5) этиламин (т.пл. 191-193°С), желтое твердое, вещество; Ы-(3-метил-1 (Я)-1,2,4-триазолил-5) бутиламин (т.цл. 1бО-1б1°С), белое твердое вещество (из воды). Прим. е. р 12. Ы-Бутил-Ы-(3-фенил-1(Н)-1,2,4-триазолил-5) бутанамид.. .0,5 г 3-Бутиламино-5-фенил-1 (Н)-1,2,4-триазола и 5 мл бутаноилхлорида нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч Отгоняют летучий материал и полученное масло перемешивают с ,0 г 1идроокиси натрия в 10 мл метанола при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривают и остаток растворяют в воде, фильтруют и фильтрат подкисляют ледяной уксусной кис лотой до получения белого твердого вещества. Его подвергают рекристалли зации с древесным углем из этанола/ /воды с получением целевого соединения (0,34 г), т.пл. 113,5-114°С. П ри м е р ы 13-14. Подобным образом получают следующие соединения : Н-этил-Ы-метил-К-(З-фенил-1(Н)1,2,4-триазолил-5) пропанамид, т.пл. 120-121°С. Ы-Бутил-Ы-(З-фенил-1(Н)-1,2,4-триазолил-5) бензолацетамид,т.пл.120 122°С. Пример 15. К-Бензил-Ы-(3-метил-1(Н)-1,2,4-триазолил-5) гецта амид. А. 3-Бензиламино-5-метил-1(Н)-1,2 4-триазол. 1,0 г 3-амино-5-метил-1-(Н)-1,2, 4 -триазола и 10 мл бензальдегида раст .воряют в 50 мл этанола и раствор нагревают с обратным Холодильником в течение 1/2 ч. Добавляют 2,0 г борогидрида натрия и 50 мл этанола и продолжают нагревание еще 30 мин.. Суспензию выливают в 300мл воды, из которой органический материал экстра гируют этилацетатом ( мл) . При упаривании растворителя получают: масло и при егоПорошковании с диэтилэфиром получают целевое соединение в виде твердого белого вещества. (1,3 г) , т.пл. 173°С. Б. 3-Бензиламино-5-метил-1(Н)-1, 2,4-триазол (1,9г) ацилируют 10 мл гептаноилхлорида с получением ,целевого соединения в виде бесцветного масла. Масс-спектр подтвердил структуру продукта. Примеры 16-18. Следующие соединения получены подобным образом по примеру 12 ; N-Бyтил-N-(З-метил-1(Н)-1,2,4-триазолил-5)-2-метилпропионамид, т.пл. 92,5-194С; N-бyтил-N-(З-фенил-1 (Н)-1,2,4-триазолил-5) циклогексенкарбоксамил, т.пл. 110,5-112 С; -бутил-Ы-(З-фенил-1 (Н)-1,2,4-триазолил-5)-2-метилпропанамид-камедь, структуру подтвердили МЯР, (М/е 286). Примеры 19-21. Подобно технологии примера 5 получили: N-(4-хлорбензил)-N-(З-метил-1 (Н)1,2,4-триазолил-5) .ацетамид,т.пл. , , N-(4-хлорбензил)-N-(З-метил-1 (Н)1,2,4-триазолил-5) бензамид(М/е 326); . N-(4-хлорбензил)-N-(З-метил-1-(Н)-1,2,4-триазолил) цикдогексанкарбоксамид, т.пл. 143°С. Примеры 22-23. Согласно технологии примера 4 получили: N-мeтил-N- (З-фенил-1- (Н) -1,2,4триазолил-5)-бензамид, т.пл. 147Со По технологии примера 12, но с использованием ацетилбромида, получили Ы-метил-Ы- (З-фенил-1- (Н)-1, 2,4триазолил-5) ацетамид, т.пл. 196°С. Примеры 24-70. Следующие пиразоли бЕлли получены с использованием методик, описанных в примере 1 (все указанные точки кипения являются температурами воздушной бани) :, Н-бензил-Н- (1-метилпиразол-З-ил) -2-метилпропанамид, т.пл. 81-82°С; М-бутил-К-(1-метилпиразол-З-ил)ацетамид, т.кип. 170°С/0,1 мм; М-бутил-к- (1-ме.тилпиразол-З-ил)-2-метилпропанамид, т.пл. 43-47°С; N-бyтил-N-(1-метилпиразол-З-ил)циклогексанкарбоксамид,т.пл. 82-8 4 °С; 1-этоксикарбонил-К- (1-1 етилпиразол-3-ил)-гептанамид, т.пл. 83-84°С; N-бeнзил-N-(1-метилпиразол-З-ил)ензамид, т.пл. 129-130°С; Н-децил-Ы(1-метилпиразол-З-ил)бензамид, т.пл. 65-67°С; Н-бутил-Ы-(1-метилпиразол-З-ил)бензамид, т.пл. 63-65°С; N-мeтил-N-(1-метилпиразол-З-ил)-2- метилпропанамид, т.пл. 40-42°С; К-бутил-Ы-(1-метилпиразол-З-ил)циклобутилкарбоксамид, т.пл.. 69-71°С; Н-гексил-Ы- (1-метилпиразол-3-ил; ацетамид, т.кип. 165-170С/0,1 мм; Н-метил-ы-(1-метилпиразол-З-ил)адамантанкарбоксамид, т.пл. 112-114°С; Ы-бутил-Н-(а-метилпиразол-З-ил)-кротонамид, т .пл. 35-38°С; N-бeнзил-N- (1-м.етилпиразол 3-ил) -2-метилпропанамид, т.пл. 81-82°С; 2-ацетокси-Ы-(1-метилпиразол-З-ил -пропанамид, т.кип.170°С/0,5 KJM; И-метил-Ы-(1-метилпиразол-З-ил)-циклогексанкарбоксамид, т.пл.6 б-б l-Kap6oKCH-N-(1-метилпиразол-З-ил -гептанамид, т.пл. 132-13бС; N-(орта-хлорбензил)-N-(1-метилпиразол-3-ил)-бензамид, т.пл. 148-149° М-метил-Ы-(1-метилпиразол-З-ил)-гептанамид, т.пл. 23-25°С; Ы-метил-К-(1-метилпиразол-З-ил)-фенилацетамид, т.пл. 49-51°С; Н-гексил-Н-(1-метилпиразол-З-ил)-гептанамид, т.кип. 160°С/О,2 мм; Н-гексил-Ы-.(1-метилпиразол-3-ил)-фенилацетамид, т.пл. 190°С/О,5 мм; 2-ацетокси-Ы-бутил-К- (1-метилпира зол-3-ил)-пропанамид, т.пл. 50-52 0; 1-карбокси-Ы-(1-метилпиразол-З-ил -пропанамид, т.пл. 168-170°С; N-(1-метилпиразол-З-ил)-N-(2-пропенил)-циклогексанкарбоксамид, т.пл. 82-83°С; N- (1-гексил)-N-(1-метилпиразол-З-ил)-2-метилпропанамид, т.пл.34-35 0 N-(4-бромфенил)-метил-N-(1-метилпиразол-З-ил) -ацетамид, т.пл. 59-60° Н-фенилметил-Ы-(1-фенилпиразол-З-ил)-циклогексанкарбоксамид, т.пл,10 110°С; N- (1-бутилпиразол-3-ил)-Ы-(гексил -циклопропанкарбоксамид, т.пл, /D, 13 мм рт. ст. ; N- (1-бутил)-N-(1-метилпиразол-З-ил)-циклопентанкарбоксамид, т„пЛ:. частично 62-64 и частично 68-69°С; N-(1-бутилпиразол-З-ил)-N-(метил) -циклопропанкарбоксамид, т.кип, 130°С/ /0,15 мм рт.ст.; N-(1-метилпиразол-З-ил)-N-(фенилметил) -циклопентанкарбоксамид, т,пл. 83°С; Ы-метил-Ы-(1-фенилпиразол-З-ил)-ацетамид, т.пл.67-67,5С; N- (1-гексил)-N-(1-фенилпиразол-3-ил)-циклогексанкарбоксамид, .т.пл. 57-58°С; N- (2-метилпроп-1-ил.)-N- (1-метилпирадол-3-ил)-гептамид, т,кип,123126°С;Ы-фенилметил-Ы- (1,3., 5-триметилпиразол-4-ил)-гептанамид, т.кип. /0,15 мм; N-(н-бутил)-N-(1,3,5-триметилпиразол-4-ил) -циклогексанкарбоксамид, т.кип. 135 С/0,05 мм; N- (2-хлорфенил)метил-Нг- (1,3,5-три метилпиразол-4-ил)-циклогексанкарбоксамид, т.пл, ;121-122 С; N- (4-хлор|| енил) метил-N- (1,3,5-триметилпиразол-4-ил)-гептанамид, т.кип. 187-191°С (воздушная баня)/ /0,15 мм; N-(1-гексил)-N-(1-метил-З-фенилпиразол-5-ил)-циклопентанкарбоксамид, Т.пл. 27-37°С; Ы-метил-К-(1-метил-З-фенилпиразол5-ил)-циклопентанкарбоксамид,т.пл.6569 С;1-этоксикарбонил-Ы-метил-К-(1-метилпиразол-З-ил) -гептанамид; 1-карбокси-1Я-метил-К- (1-метилпиразол-З-ил)-гептанамид; 1-карбокси-Н-метил-Ы-(1-метилпират зол-3-ил)-пропанамид; 1-этоксикарбонил-Н-н-бутил-Ы-(1-метилпиразол-3-ил)-гептанамид; l-этoкcикapбoнил-N-н-бyтил-N-(1-метилпиразол-3-ил)-гептанамид; 1-карбокси-Ы-(1-метилпиразол-З-ил)-гептанамид; 1-карбокси-М-н-бутил-Н-(1-метилпиразол-З-ил) -пропанамид. Примеры 71-86. Следующие тетразолы были., получены с использованием методик, описанных в примерах 1-23: N-н-бyтил-N-(2-метилтетразол-5- -ил)-2-метилпропанамид, (бесцветная жидкость, высушиваемая до постоянного веса при 40с/0,2 мм рт.ст.); N-бeнзил-N-(2-метилтетразол-5-ил)-2-метилпропанамид, т.пл, 65 С; N-гeкcил-N-(2-метилтетразол-5-ил)-2-метилпропанамид, т.кип, 12С)С/0,1мм; Ы-н-бутил-Ы- (2-метилтетразол-5-ил) -циклопентанкарбоксамид (светло;желтая жидкость).. Вычислено, %: С 57,3; Я 8,42; N 27,8. . Найдено,%: С 57,6; Н 8,65; N 27,6, N-бeнзил-N-(2-метилтетразол-5-ил)-циклопентанкарбоксамид, т,пл.54°С; Н-гексил-Мг- (2-метилтетразол-5-ил) циклопентанкарбоксамид (светло-желтая жидкость, высушиваемая до постоянного веса при ,1 мм. Вычислено,%: С 60,2; Н 9,02; N 25,1. C,4HijNyO. Найдено,%: С 60,4; Н 9,33; N 24,8, Н-бензил-Ы-(2-бензилтетразол-5-ил)2-метилпропанамид, т.пл, 68°Сj N-н-бутил-N-(2-бензилтетразол-5-ил) -2-метилпропанамид (жидкость, высушиваемая до постоянного веса при /0,1 мм). Вычислено,;: С 63,7; Н 7,69; N 23,2, (-ЛзЧбО. , Найдено,%: С 63,9; Я 8,10; N 23,2. N-MeTHn-N-(2-метилтетразол-5-ил)-бензамид, т,кип, 135-140С/0,1 мм; N-н-бутил-N-(2-метилтетразол-5-ил) циклопропанкарбоксамид, т.кип. 124°С/0,2 мм; N-мeтил-N-(2-метилтетразол-5-ил)-ацетамид, т.кип. 75°С/0,07 мм (после хранения дал кристаллы с т.пл, прмерно 35°С) ;

К-аллил-Ы-(2-метилтетразол-5-ил)-ацетамид, т.кип, ,15 мм;

N(4-бромбенэил)-N-(2-метилтетразол-5 ил) ацетамид, т,кип. 160°С/ /0,15 мм;

Ы-метил-Ы-(2-метилтетразол-5-ил)-гептанамид, т.кип. 118°С/0,05 мм;

Ы-аллил-К-(2-метилтетразол-5-ил)-гептанамид, т.кип.126°С/0,05 мм;

Ы-аллил-К-(2-метилтетразол-5-ил)-фенилацетамид, т.кип. ,1 мм.

Примеры 87-93. Следующие триазоли были получены с использованием методик, описанных в примере 4:

N-(1,4-дифенил-1-(Н)-1,2,3-триазол-5-ил) -N-пропилацетамид;

N-(1,4-дифенил-1-(Н)-1,2,3-триазол-5-ил)-N-метилциклопропанкарбоксамид;

N-(1,4-дифенш1-1-(Н)-1,2,3-триазол-5 ил) -N-бензилгептанамид.;

Ы-бутил-Н(2-фенил-2-(Н)-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метилпропионамий;

N-бyтил-N-{1-метил-1-(Н)-1,2,3-триазол-5-ил)циклопентанкарбоксамид

N-бyтил-N-(5-метил-1-фенил-1-(Н)-1,2,З-триазол-4-ил)-ацетамид;

Н-И-бутил-Ы- (4-бутил-3-метил-4(Н)-1,2,4-триазол)-альфа-метилпропанамид.

Формула изобретения Способ получения ациламинопроизводных гетероциклических соединений общей формулы I д.Е

COR

где Аг - замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей водород, С -С -алкил., фенил, бензил, галоген, пиразолил, триазолил или тетразолил, причем

ациламиногруппа NRCOR присоединена к углеродному гетероциклического кольца;

Н -С -алкил, -алкенил, Сд-Сд-циклоалкил, фенил, незамещенный

или замещенный галогеном;

В -С -Сд-алкил, кротил. С,,-С -циклоалкил, фенил, бензил, причем когда Аг-5-пиразолил, и В , В -метил, пиразольное кольцо имеет в перQ вом положении заместители, отличные от фенила,

заключающийся в том,что вторичный амин общей формулы 1Г

А г - NHR ,

где и R имеют указанные значения, подвергают ацилированию галоидангидридом формулы или ангидридом формулы 0(СООВ)2, где В имеет указанные значения, Х-хлор, при нагревании.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Веганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Химия , М., 1968, с.445.