Способ получения стереоизомеров 1-/11-(о-хлорбензил)-21 -пиррил/-2-ди-втор-бутиламиноэтанола Советский патент 1976 года по МПК C07C91/06 C07D207/08 

nopoNi бромигмОБоДородной кнспоты и фильтр ют ирн натреЕ ании. Flocne охлаждения п Tef oFine 48 час и ({тльтрованля получают 238 г R,R -.()ди-втор.-бутилакшна в виДй бромнстоводоропной соли, загрязненной R, S Ч1н-втор.-бутиламином и следами бромисторюдородного R -(-)-втог бутилам1.-« на, В ре-г льтате трех последовательных кристаллизации из ацетона получают 109 г TljR - {-)-ди-втор.-бутиламина в виде бромистовопородной соли со степенью оптичео кой чистоты свыше 95%, После дополнительной кристаллизации пол чают онгически 4H(f- тое соединение; -2,27 (c-6,45)|j .к метаноле); т. пл. 207-209 С. 30 г ВД -(-)- Ди-втор, 6yTHnaKfHHa в ви|де бромистоводородной соли обрабатывают iiipH охлаждении избытком 50%-ного воднотр IpacTDopa едкого натра. Органический слой отделяют, высушивают над гранулирор анным редким нагром, декантируют и перегоняют над гранулированным «дким натром. Получают 12,4 г амина; CcL -56,98 ; т. кип, 132-133°С/757 мм рт. ст. Раствор, содержащий 15 г оксалнлхлори -. до в 130 мл безводного пентана, помешают в литровую колбу, снабжеш ую мешалк рй, термометром, трубкой для барботирования азота и обратным холодильником, закрытым хлоркальциевой т; - бкой и охлаждают до минус 10°С. Через колбу пропускают ток сухого азота и к раствору добавляют по каплям при перемеиивании раствор, содер. жаший 18,9 г 1-.(о-хлорбензил)-пиррола в GO МП пентана с такой скоростью, чтобы в колбе температура сохранялась минус 10 С После Добавления перемешивают еще 1 час .ЗО мин при той же температуре. Раствори- тель и избыток оксалилхлорида удаляют в токе азота в небольшом вак.ууме с постепен ным повышением TeN-тературы да 4О С. Продолжая нагревание, кристаллический желтый осадок хлорида кислоты растворяют в токе азота в 190 мл хлористого метилена Полученный раствор охлаждают до минус 10°С и при интенсивном перемешивании до бавляюг раствор, содержащий 20,75 г гидв робромидаГ Д -(.)-.- ди втор бутиламин4 и 2О г триэтиламина в ISO мл дихлорэтан а Затем температуру постепенно повышают дс| 40°С и перемешивают еще 1 час 30 мин. После охлаждения раствор промывают водо{, 5%-.ной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой Органический слой высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в ваку уме досуха. Выход 33,8г.. Продузст очища юг первкрйсталлизаш1ей из смеси иэопропи inoBoro спирта с гексаном (78% гексана), .предварительно обесцвечивая кипячением с рактивированным углем в метаноле. Полученный (-)- N , N ..-R -етор. -бутил 1 -(о ллорбензил)-2-пиррил -.глиоксиламид имеет «С -23,2°С ( с 4,35% в метаноле)7 т. пл. 104-105®Сг, Аналогично получают следующие пгодук2.S ( + ) - М Ы-Ди-втосьбутил-Ц- (о -хлорбензил)-2 -пиррил -глиоксиламид; ToL и +23,3° (с-4,35% в метаноле); т. пл. 1О4-.1О5°С; R, S - (,N-ди-.втop,-бyтил- il-(о-алорбензил)-2-пиррилЗглиоксиламид; т. пл. 98,рОО,5°С; N, N -ди-.втор.-бутил 1.-(о-хлорбензил)1-2-пиррил -глиоксиламид из торгового ди- втор,.-бутиламина, предетав/утющего смесь трех стереоизомеров; т. пл. . К 29,5 г бензольного раство ра бис-( метоксиэтокси)-алюминийгидрида, помешенного в колбу емкостью 250 мл, снабженную трубкой для барботирования азота, обратным холодильником, мешалкой, термометром и капельной воро{псой, добавляют по каплям-18 г (-)- N,N -ди-.(R,R)-1;тор.-бутил-. 1 -(о хлорбензил)-2пиррил -глиоксиламида в 40 мл безводного 6eH3oJ ла в течение 5О кяин. Скорость прибавления устанавливают таким образом, чтчэбы температура реакции не превышала 40°С. Нагревают при 4О-45С 1 час 30 мин, затем температуру реакционной смеси по нижают до 0°С. Добавляют , 4 мл воды для разложения избытка гидрида, органичес кий слой декантируют. Твердый остаток дважды экстрагируют смесью равных объе- МОЕ 10%-ного На ОН и бензола, бензольные фракции объединяют с декантированным бензольным раствором и несколько раз про мьшают 1О%-ным раствором едкого натра. Водные фазы объединяют и промьшают бен золом. Все бензольные фазы объединяют, промывают несколько раз водой, высушивают над сернокислым магнием и фильтруют. Фильтраты упаривают в вакууме при 60 С для полного удаления бензола. Маслообраз. ный остаток (16,7 г) растворяют в 2О мл ацетона и добавляют по каплям при перемешивании растворов 6,2 г п -юксибензойно кислоты в 25 мл ацетона. Образовавшийся после выдерживания в течение 12 час раст- вор в спокойном состоянии при О С фильтруют под. вакуумом, промывают на фильтре ацетоном, охлажденным льдом и пентаном, затем высушивают в вакууме при SO-C, Получают первый выход - 19,6 г. Второй выход - 1,7 г можно лолучиттэ из маточноЬэ IpacTBOpa путем концентрирования его flo 1/3 от первоначального o6beNfa и помещения в холодильник. Оба полученных продукта растворяют в 140 мл кипящего ацетона. Раствору дают остыть примерно до , затем добавляют его по каплям при интенсивном перемешиБании к 50 мл холодной воды. СуспензиЬ перемешивают 2 часа, затем фильтруют. :Осадок промывают на фильтре водой, затем высушивают в воздушном потоке при 5О С, получают 18,5 г 1-tl-(о-хлорбен зил)-.2 -пиррил 2-ди-( R , К )-втор.- -бутиламино-(1 R +1 S )-этанол-П-океи1бензоат. Смесь полученных диастереоизомеров :имеет температуру плавления (с разложением) 125-130 С, а удельная способность :врашения плоскости полиризации cL - минус. 9 - минус 11°, Приведенные значения действительны Для эквимолекулярных смесей (о-.ЕЛо |бензил)-2-пиррип.2-ди-( R , т )-втор.-бJ тилaминo-(1 И + 1 S )-этанола. При внесении некоторых изменений в условия (1 проведения реакции.--во время получения продукта, например при изменении соотнош |ния между двумя изомерами, характернотики соответствующего л -оксибензоата мо- гут изменяться в широких пределах. Одна весовая часть смеси солей, полученных аналогично описанному, растворима в шести частях кипящего ацетона. При охлаждении полученного раствора д комнатной температуры, выдерживания его при перемешивании около 1 часа и фильтро вании получают смесь, обогащенную диасте реоизомером 2. Далее, проводя повторную кристаллизацию из ацетона при тех же условиях и обеспечивая отделение кристаллов, получаю бесцветный Дйастереоиаомер R. , температу ра плавления которого (с разложением.) 136-137°С (некорректированная), а показатель вращения плоскости поляризации oL 3 J -18,5° (с 4% в метаноле). Строение полученного соединения подвержено ЯМР-спектром. При осторюжном упаривании досуха ма- точного раствора после проведения первой кристаллизации получают смесь, обогащенную диастереоизомером Я . Проводя повто ную кристаллизацию этой смеси из шести частей изопропанола, получают чистый, ди- астереоизомер R. Кроме того, соединение Т можно получить путем концентрирова- ;ния маточных растворов до тех пор, пока соотношение между раствореннь м вещество и растворителем не будет равно 1:6, и 4 лаждения при комнатной гемпервтуре в течение, npHSfepHO, 1 часа при перемешивании. Твердый продукт, обогаиюнный диастерео-:изомером 8 , отделяют фипьтропа1П еь и кристаллизуют несколько раз из ncionponai1нола ипи ацетона. Получают бесцветный ди астереоизомер 1, , плавящийся при разло-i жжении при 127 - 129 С (некорректи|рованно); о( ™ l ( в метаноле). о р м у л а и 3 о б р е г е н и я 1. Способ получения cTepeoH30N-iepoB l«f 1(о.хлорбензил)-2-пиррил -2--дп-втор, i-бутиламиноэтанола, отличаю щ и и c я тем, что соответствующий оптически активный .«бутиламнн подвергают ;взаимодействию с рацемическим втор.-бутир:производным CHjU3HC Hf , где Х-Вг, Си, илиП-СН -С Н - SOj , в присут ствии полярных органических растворителей, полученный стереоизомер дн-втор.-бутилам 1на конденсируют с Г1(о хлорбеизил)-2- -пиррил глиоксиловык1 галоидпроизйодным |В присутствии инертного органического рас|гворителя и средства,связываютего галоид«1 водородную кислоту с образованнек N,N .дф„ втор.бутил- 1-(о-хлорЗенз1 л)2™Г Иррил1- -глиоксиламида, которь й воссгаиавлнвают до 1-tl -{о-хлорбенз1тл)2 nripp i.iJ-.2 -ди-.втор.бутиламиноэтанола с помощью натрий-бис-(2-мeтoкc Iэтoкcи)-aлюмliш й rиДpидa в инертном оргаш ческо ч1 раствори теле,, индивиду-альные CTepeoii oNiepbi 1- 1(о-хлорбензил)2™п 1ррип -2 Ди-втор.«бутйламиноэтанола выделя1ГТ фракционирован- |Ной кристаллизацией ri -оксибензоатов из aU©- тона. Приоритет по признакам-; ЗО.1О.71 (заявка № ЗО585А/71) N, N .-ди-втор.-бутил- 1-(о-хлорбензил)| -2-пиррилЗглиоксиламнд восстанавливают cj помощью гидрида металла; ЗО. 1О.71 (заявка К ЗО58С Л/7 1 )сте4 реоизомер ди -втор.-бутиламина конденси}. ют с 1-(И хлор5ензил)-2-ппррилглиоксилгалогенидом;ЗО.1О.71 (заявка .К 30587 А/71) диастереоизомер .- бут 1лп:лгииа полу- чают взаикгодейстБнем соогпотствующего оптически активного мояо вто :} бут11лампна с рацемическим втор.-бутилпронзводным; ЗО.10.71 (заявка N ЗО588А/71) Ti -оксибензоат одного яз ав.ух дкастерео- изомеров выделяьэт дробной срнсталлнзаии|. ni и; пплхоляших .1х. оргпнитрских .лстпоритепрй, 04.П7.72 (заявка № 26584А/72) |пндонгн(}5икаи)я сгер юнзомера 1{1((-хпф р|енаил)-2-пиррил -2-пи-( Ь , Ь )-втор.-бутиламиноэтанола.